脆弱拟杆菌

不需要氧气即可生存的细菌称为厌氧菌。厌氧菌通常根据其形态分为球菌或杆菌，根据其革兰氏染色分为革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌。其中，普氏菌属（Prevotella）、类杆菌属（Fusobacterium）、拟杆菌属（Bacteroides）和卟啉单胞菌属（Porphyromonas）是主要的致病性革兰氏阴性杆菌。大多数厌氧菌感染包括拟杆菌属，它们是重要的临床病原体，死亡率约为 19%。革兰氏阴性、专性厌氧菌是脆弱拟杆菌。人类结肠中的细菌浓度最高，每克湿重约有十亿个细菌，其中约 25% 是拟杆菌属。脆弱拟杆菌是人类结肠的正常菌群。当由于引起粘膜表面破坏的炎症、创伤或手术，脆弱拟杆菌扩散到血液或邻近组织时，感染就具有临床意义。

什么是脆弱拟杆菌？

脆弱拟杆菌是一种杆状、革兰氏阴性厌氧菌，占人体胃肠道正常微生物群的一小部分。两种类型，产肠毒素型（ETBF）和非产毒素型，负责炎症性腹泻疾病，例如结直肠癌（CRC）。87 B. 弗氏毒素（BFT）是产生DNA损伤和通过特定受体结合在结肠上皮细胞中增加促炎细胞因子的主要罪魁祸首。86,87 特别是，IL-17 的作用已被强调与调节性 T 细胞有关，后者已被证明可以抵消由持续炎症引起的肠道肿瘤形成的风险。88 尽管有几项小鼠模型实验支持这一理论，但只有两项研究表明该细菌在人类中促进结直肠癌的发生。89, 90 Boleij 及其同事的最新研究表明，与对照组（67%）相比，没有抗生素治疗史的结直肠癌患者的 BFT 检测率更高（75%）。鉴于 B. 弗氏菌在实验室环境中对结肠上皮细胞的影响，需要进一步的长期临床研究来证实它们之间的联系。

历史

近期手术、创伤和癌症是脆弱拟杆菌引起的厌氧菌感染的风险因素。厌氧菌感染（如脆弱拟杆菌）的临床检查通常表现为恶臭分泌物和脓肿形成。文献报道了各种基于不同受累组织的临床表现。对糖尿病足溃疡和慢性压疮的分析表明存在脆弱拟杆菌等厌氧菌。产肠毒素型脆弱拟杆菌可能引起炎症性腹泻。坏死性筋膜炎和协同厌氧菌感染是脆弱拟杆菌的另外两种临床表现。中心导管相关性血流感染或未治疗的局部感染扩散到血液是血流感染的两个最常见原因。根据对厌氧菌血症的分析，腹腔内感染是主要原因，脆弱拟杆菌占 41%。尽管有研究报道了由于脆弱拟杆菌感染引起的败血性流产和伴有远处脓肿形成的菌血症，但引起败血性流产的微生物通常来自阴道菌群。厌氧菌感染是罕见的，通常伴有菌血症。其中一种感染是脆弱拟杆菌，可引起原生关节的化脓性关节炎。脆弱拟杆菌也是假体关节感染的罕见原因。坏死性胰腺炎和厌氧菌血症是其后果。总的来说，厌氧菌心内膜炎并不常见。一名患有克罗恩病的患者因脆弱拟杆菌引起心内膜炎。此外，还有上肠系膜静脉的败血性血栓性静脉炎。

病因

脆弱拟杆菌是结肠菌群的成员，但拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron）在菌群中的比例高于脆弱拟杆菌，尽管它作为病原体的识别度较低。脆弱拟杆菌最有可能在分娩过程中被人类获得。在生命的前几个月，细菌菌群会发生显著变化，到孩子一岁时，肠道菌群就变成了成人的菌群特征。

脆弱拟杆菌是引起腹腔内感染的常见细菌之一。组织屏障的破坏以及肠道菌群进入邻近组织会导致多菌种感染。因此，脆弱拟杆菌通常与其他肠杆菌科细菌和其他厌氧菌一起引起感染，而不是单独引起感染。

流行病学

脆弱拟杆菌是人类结肠中的常见菌群。在一项对 15 名健康个体粪便样本进行的纵向检查中，87% 的人群培养出了脆弱拟杆菌。脆弱拟杆菌与宿主有积极的相互作用，并在人类结肠中发挥复杂的功能。然而，由创伤或手术引起的粘膜内层完整性的破裂可能导致严重的疾病。

根据一项对日本手术部位感染的分析，12.8% 的病例中检测到拟杆菌属。根据对希腊厌氧菌感染的流行病学分析，脆弱拟杆菌感染在近期接受手术的个体中更为常见。总死亡率为 10.9%，与癌症或菌血症有关。

病理生理学

脆弱拟杆菌通常是一种共生细菌，当粘膜屏障退化时，它会导致菌血症和脓肿形成。拟杆菌属参与人血内源性凝血途径的延伸。通过抑制血栓形成，脆弱拟杆菌和拟杆菌（B. thetaiotaomicron）向人血浆中释放大量的缓激肽，这为细菌提供了一种繁殖方式。

脆弱拟杆菌产生毒素是其致病的主要方式。产生一种称为 B. 弗氏毒素（BFT）的肠毒素的脆弱拟杆菌菌株被称为产肠毒素型（ETBF）菌株，该毒素可能导致炎症性肠病和炎症性腹泻的爆发。

革兰氏阴性细菌通常会产生外膜囊泡（OMVs），这些囊泡从细菌外膜上出芽，可能参与细菌生化物质的运输。Elhenawy 等人通过证明酸性糖苷酶和蛋白酶优先包装到拟杆菌的外膜囊泡中，表明 OMVs 通过形成和维持肠道菌群的平衡发挥作用。

组织病理学

在感染发生后的几小时内，一项评估包括拟杆菌和类杆菌属在内的混合厌氧菌感染的实验研究的组织样本显示出急性炎症过程的迹象。感染发生 48 小时后，急性和慢性炎症细胞已渗透到肝实质。注射后 2-6 周出现大的肝内脓肿。

将脆弱拟杆菌注入兔子的鼻窦开口以引起实验性厌氧鼻窦炎。所有感染的鼻窦均表现出中度至重度炎症的迹象。纤毛损伤、脱屑、增生和上皮化生是其特征。

脆弱拟杆菌感染的体征和症状

脆弱拟杆菌是一种革兰氏阴性厌氧菌，已知是人体胃肠道内的平均肠道菌群，但在特定情况或条件下，例如创伤、手术和免疫抑制宿主，B. 弗氏菌通过穿透粘膜屏障进入不同身体器官引起感染，表现严重且症状各异。

常见症状包括高烧、腹部压痛、腹胀和剧烈腹痛。其他症状包括恶心、呕吐、排便习惯改变，以及便秘或腹泻。B. 弗氏菌在腹腔外扩散会导致严重的并发症，如腹膜炎和腹腔内脓肿。后者可能表现为弥漫性腹痛、腹肌紧张和腹部僵硬，并可能被视为医疗急症。

由 B. 弗氏菌引起的血流感染或菌血症患者的症状可能包括：极高烧、寒战、低血压、心动过速和全身虚弱，这些都表明败血症症状，几乎是最致命的情况，需要立即治疗。罕见情况下，由 B. 弗氏菌引起的远处部位感染包括肺炎和脑脓肿，这是由于分别扩散到肺部和中枢神经系统。症状可能有所不同，但最常见的包括呼吸窘迫、咳嗽、气短、头痛、精神状态改变和神经功能缺损。

及时诊断和治疗对于预防脆弱拟杆菌感染患者的严重并发症至关重要。抗生素治疗是治疗的基石，选择基于对厌氧菌有活性的药物。手术干预也可能对引流脓肿或清除感染组织是必需的。

诊断

不同标本类型在检测脆弱拟杆菌培养物方面具有不同的临床意义。例如，由于糖尿病足溃疡和褥疮常被大量混合好氧和厌氧菌定植，从这些溃疡的拭子中鉴定脆弱拟杆菌不会产生治疗后果。相反，在腹腔液积聚的穿刺液中存在脆弱拟杆菌表明存在腹腔内感染，需要控制病灶并进行有针对性的抗生素治疗。在近期接受手术（尤其是腹部手术）、创伤或癌症的个体中，必须考虑到脆弱拟杆菌感染。

预后

根据 Cheng C.W. 等人的回顾性研究，脆弱拟杆菌菌血症患者最常见的合并症是恶性肿瘤，总体粗死亡率为 30.7%。有人提出特定的结肠细菌群可能促进结直肠癌的发生。在香港，回顾性研究发现，患有马链球菌或 B. 弗氏菌菌血症的患者结直肠癌的风险更高。屏障功能障碍和肠道菌群失调可能允许这些细菌进入血液循环。尽管如此，最近的一项丹麦评估显示，总的来说，脆弱拟杆菌和具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）均未与结直肠癌患者的肿瘤表现出特定相关性。然而，这两种细菌在腺瘤中的存在率很低。

治疗与预防

脆弱拟杆菌产生β-内酰胺酶，使其对青霉素耐药。虽然甲硝唑、美罗培南和哌拉西林/他唑巴坦对脆弱拟杆菌具有高敏感率，但头孢西丁、莫西沙星和克林霉素的敏感性水平较低。治疗厌氧菌感染的首选抗生素是甲硝唑。许多研究表明，甲硝唑耐药的 B. 弗氏菌的比例不同，范围从 0.5% 到 7.8%。引起获得性甲硝唑耐药性的复杂过程可能多种多样。其中，编码使药物失活的硝基咪唑还原酶的 nim 基因可能存在于移动遗传元件上。研究人员发现，非脆弱拟杆菌组（包括 B. intestinalis、B. nordii、B. pyogenes、B. stercoris、B. salyersiae 和 B. cellulosilyticus）对头孢他啶（71%）和美罗培南（14%）耐药。在克罗地亚发现了一种对亚胺培南耐药的脆弱拟杆菌菌株。脆弱拟杆菌引起的感染通常是多菌种感染的一部分，这些感染源于由创伤、炎症或手术引起的自然屏障的破裂。这些感染经常导致腹腔内感染。抗生素治疗腹腔内感染应同时覆盖肠杆菌科和厌氧菌感染。对于医院相关的腹腔内感染，还建议覆盖铜绿假单胞菌和粪肠球菌。

新药：艾拉霉素（Eravacycline），一种新型氟环素类抗生素，已用于治疗复杂的腹腔内混合好氧/厌氧感染。MIC 值小于或等于 4μg/ml，艾拉霉素对除两个 B. ovatus 菌株（MIC 为 8 mcg/ml）和一个菌株（MIC 为 16 mcg/ml）外，所有检测的拟杆菌属和副拟杆菌属菌株均显示出强大的体外厌氧活性。与替加环素相比，艾拉霉素的活性是其四到八倍。根据他唑巴坦/头孢洛坦联合甲硝唑的安全性和有效性评估，日本复杂腹腔内感染患者对脆弱拟杆菌的治疗反应良好，反应率为 95.2%。

结论

总之，脆弱拟杆菌是人类肠道健康和疾病的重要组成部分，在肠道微生物组中起着特殊作用。它是一种共生细菌，支持肠道完整性、免疫系统调节和代谢过程。一些有益的功能包括分解复杂碳水化合物以进一步代谢并产生短链脂肪酸，以帮助维持健康的肠道环境。然而，在某些情况下，B. 弗氏菌可以从共生转变为致病。致病菌株，特别是产肠毒素的菌株，与多种感染和炎症性疾病有关，例如腹腔内感染、脓肿形成，以及最重要的，炎症性肠病和结直肠癌。导致其向致病性转变的因素包括免疫失调、基因变异和环境压力，这解释了 B. 弗氏菌-宿主关系的复杂性。

尽管脆弱拟杆菌的作用是双重的，但新兴研究表明需要平衡其对健康或疾病的贡献。微生物组科学和分子遗传学的进步已经开始阐明一些菌株如何促进健康或疾病，从而指出了在调节这种细菌在肠道内的活性方面的潜在治疗途径。这些方法包括操纵致病菌株，例如使用益生菌、益生元，甚至噬菌体疗法来中和不良影响，同时保留其积极功能。对 B. 弗氏菌在内部和外部因素方面的行为的整体理解也将对寻找由微生物组引起的疾病的充分治疗方法至关重要。因此，脆弱拟杆菌的复杂性将仍然是微生物组研究的中心，这可能成为未来治疗策略的有希望的目标。