不宁腿综合征

不宁腿综合征（RLS），也称为 Willis-Ekbom 病（WED），是一种慢性疾病，通常表现为强烈的腿部移动需求。移动腿部有助于缓解腿部不适感。这种感觉通常被描述为一种爬行、刺痛或疼痛感。有时手臂也可能受到影响。由于这些感觉通常在休息时出现，因此可能导致难以入睡。RLS患者可能会出现精力不足、烦躁或抑郁，以及白天疲劳，这是由于睡眠不规律造成的。此外，许多人患有周期性肢体运动障碍，其特征是在睡眠期间出现肢体抽搐。RLS与重复性的腿部摇摆或脚部拍打不同。

低铁水平、肾衰竭、类风湿性关节炎、糖尿病、帕金森病和乳糜泻是 RLS 的危险因素。多种药物，包括钙通道阻滞剂、抗抑郁药、抗精神病药和抗组胺药，也可能加剧这种疾病。不宁腿综合征有两种类型：早发型，在 45 岁之前出现；晚发型，在 45 岁之后出现。老年患者的病例可能进展迅速并与其他疾病相关，而早发型病例通常合并症较少，进展较慢。

在排除其他可能原因后，通常根据患者的症状来做出诊断。如果潜在问题得到解决，不宁腿综合征可能会消失。如果不行，治疗包括药物和生活方式的改变。改变生活方式可能有助于戒烟、限酒以及改善睡眠卫生。RLS 的治疗药物包括加巴喷丁类药物（α2δ 配体）和多巴胺激动剂，如普拉克索。据估计，RLS 影响 2.5% 到 15% 的美国人。与男性相比，女性更容易受影响，发病率随年龄增长而增加。

历史

1672 年，托马斯·威利斯爵士（Sir Thomas Willis）对该病进行了医学描述。威利斯强调了 RLS 患者遭受异常的肢体运动和睡眠障碍。

后来，又发表了关于 RLS 的其他记述，例如 Theodor Wittmaack（1861 年）的记述，他通常与该病联系在一起，称为 Wittmaack-Ekbom 综合征。

Karl-Axel Ekbom（1907-1977）在他的博士论文《不宁腿：对迄今被忽视的疾病的临床研究》（1945 年出版）中对这种疾病进行了全面而深入的分析。“不宁腿”是 Ekbom 创造的词。

Ekbom 的研究在 20 世纪 80 年代被 Arthur S. Walters 和 Wayne A. Hening 重新发现之前，基本上被忽视了。后来的开创性著作包括 1995 年和 2003 年更新和完善诊断标准的几项研究。

命名法

不宁腿综合征基金会（Restless Legs Syndrome Foundation）于 2013 年更名为 Willis-Ekbom Disease Foundation，但在 2015 年又恢复了原名“以更好地支持其使命”。

值得注意的是，虽然妄想性寄生虫病（delusional parasitosis）和 RLS 是两种完全不同的疾病，但由于 Karl-Axel Ekbom 医生也对这两种疾病进行了描述，因此它们都被称为“Ekbom 综合征”。“Ekbom 综合征”一词不再适用于 WED/RLS；建议使用 WED 或 RLS 等清晰简洁的名称。

体征和症状

RLS 的感觉包括：肌肉疼痛或酸痛感、“抓不到的痒感”、烦躁的“嗡嗡声”、“不停歇的恼人刺痛感”、“爬行”感或醒着时肢体抽搐。通常，在平静地醒着的时候——放松、阅读、学习或试图入睡时——这些感觉会开始或加剧。

这种状况被称为“谱系障碍”，因为有些人只经历轻微的刺激，而另一些人则有严重的睡眠障碍和生活质量问题。

停止活动后，这些感觉——以及移动的冲动——可能会立即或稍后再次出现。RLS 可发生在任何年龄，甚至在婴儿早期。对某些人而言，该疾病会进展，而对另一些人而言，症状可能会消失。根据对不宁腿综合征基金会成员的调查，高达 45% 的患者报告在 20 岁之前就出现了初始症状。

• “一种通常由腿部不适感引起的移动冲动，但有时也会发生在手臂或其他部位。” 这种感觉不同于正常的日常感觉。RLS 患者发现很难描述他们的症状；他们经常使用疼痛、不适、“烦躁”、电击感、爬行感、瘙痒感、针刺感、牵拉感、蠕动感、嗡嗡声和麻木感等词语。它常被比作肢体“麻木”或对受影响区域相对于其他物体的位置有过度敏感的感知。任何身体部位都可能出现这种感觉和冲动；然而，腿和手臂是最常报告的部位。有些人即使感觉很轻微或完全没有感觉，但仍然有强烈的移动欲望。
• “运动性不安，表现为缓解移动冲动的活动。” 运动通常会提供即时但短暂的缓解。最常见的运动是行走，但其他运动如瑜伽、伸展和骑车可能有助于缓解症状。通过快速连续地上下移动腿部或快速地使腿部相互靠近和分开，可以阻断这些感觉，而无需行走。某些运动可能存在个体差异。
• “放松会加剧问题。” 坐着或躺着（阅读、乘坐飞机或看电视）可能会引发这些感觉和移动的需求。严重程度取决于个体 RLS 的严重程度、不适的程度、不活动的持续时间等。
• “日夜周期性变化，晚上和凌晨症状加重。” 虽然有些人只在睡前有 RLS，但另一些人则全天候都有。大多数人报告说，他们的症状在晚上加重，而在早上最轻。
• “不宁腿的感觉类似于打哈欠的冲动，但位于腿部或手臂。” 许多 RLS 患者可能因此难以入睡，而 2005 年国家睡眠基金会（National Sleep Foundation）的一项调查表明，该疾病还会导致严重的日间问题。这些问题包括嗜睡、错过工作或活动，以及上班迟到。与不患有 RLS 的受访者相比，更多的 RLS 患者报告在疲劳时开车。这些日间问题可能对患者安全以及社会的社会和经济福祉造成影响。

RLS 患者更高的焦虑和抑郁率可能是 RLS 的结果。

原发性和继发性

RLS 有两种类型：原发性和继发性。

原发性 RLS 被归类为特发性，意味着其病因不明。原发性 RLS 通常在 40 至 45 岁之前逐渐发展，并且可能间歇性地消失几个月甚至几年。它通常随年龄增长而加重，并且是进行性的。RLS 经常被误认为是儿童的生长痛。

40 岁后，继发性 RLS 通常突然出现，并且可能每天都发生。它最常与特定的医疗疾病或药物使用有关。

原因

尽管确切原因尚不清楚，但它被认为是由多巴胺神经递质的变化引起的，这些变化导致大脑异常利用铁。RLS 可能是由内出血引起的贫血或骨髓问题的迹象。它通常是由缺铁或全身铁含量低引起的。其他可能与该综合征相关的因素包括周围神经病变、帕金森病、睡眠呼吸暂停、糖尿病、终末期肾病和血液透析、某些自身免疫性疾病（如多发性硬化症）以及镁和叶酸缺乏。怀孕可能会使 RLS 加重，可能是由于雌激素水平升高。咖啡因、酒精和尼古丁产品可能都与 RLS 有关。2014 年美国神经病学学会（American Academy of Neurology）的一项研究表明，未接受治疗的 RLS 患者腿部氧气水平降低与 RLS 症状的严重程度高度相关。

ADHD

周期性肢体运动障碍（PLD）与注意力缺陷多动障碍（ADHD）之间存在关联。这两种疾病似乎都与多巴胺能神经递质功能障碍有关，这两种疾病的标准治疗方法都会影响大脑中的多巴胺水平等系统。根据 2005 年的研究，高达 44% 的 ADHD 患者同时患有合并症 RLS 或共存疾病，而高达 26% 的 RLS 患者患有已证实的 ADHD 症状或该疾病本身。

药物

某些药物可能会加剧 RLS，无论是直接还是间接；它们包括：

• 特定的止吐药，或抗多巴胺能止吐药
• 某些抗组胺药，特别是第一代镇静型 H1
• 抗组胺药用于许多非处方感冒药
• 多种抗抑郁药（包括较新的 SSRI 和较老的 TCA）
• 特定的抗惊厥药和抗精神病药
• 镇静催眠药的“反跳效应”，例如停用安眠药或苯二氮䓬类镇静剂时出现的戒断症状
• 此外，酒精戒断可能导致运动障碍，如帕金森综合征和静坐不能（akathisia），这通常与抗精神病药有关，以及不宁腿综合征。
• 阿片类药物戒断与 RLS 的发生和加重有关。

任何手术都有可能加剧原发性和继发性 RLS；然而，背部手术或损伤可能是 RLS 的主要原因。

很难确定在特定人群中，体重超重、缺乏运动、抑郁或患有其他精神疾病等行为和状况是由什么原因引起的，以及何时发生的。RLS 可能是这些问题的根源，或者它可能是由治疗另一种疾病的药物引起的。

遗传

超过百分之六十的 RLS 病例是家族性的，具有不同的外显率和常染色体显性遗传。

研究和脑尸检已将缺铁和多巴胺能系统与黑质联系起来。众所周知，铁是合成多巴胺前体 L-多巴的必需辅因子。

这是通过连锁分析发现的六个已知遗传位点。除第一个位点外，所有连锁位点都是通过常染色体显性遗传模型发现的。

• 第一个遗传位点定位于 12q 染色体，在一个大的法裔加拿大（French Canadian）家庭中发现。使用常染色体隐性遗传模型发现了这个位点。在 12 个巴伐利亚（Bavarian）家庭中使用连锁不平衡检验（TDT）也发现了该位点的证据。
• 第二个 RLS 位点在一个意大利家庭中确定，定位于 14q 染色体。该位点在一个法裔加拿大（French Canadian）家庭中存在证据。在一个由 159 个欧洲血统的三联体组成的较大样本的关联分析中，也对该位点提供了一些支持。
• 该位点在两个不相关的美国家庭中发现，定位于 9p 染色体。在较大的巴伐利亚（Bavarian）家庭中，TDT 也发现了该位点的证据，并且与该位点存在强烈的关联。
• 该位点在一个患有 RLS 的大的法裔加拿大（French Canadian）家庭中发现，对应于 20 号染色体。
• 在南蒂罗尔（South Tyrol）一个孤立的群体中的三个相关家庭中发现了该位点，定位于 2p 染色体。
• 第六个位点由 Levchenko 等人于 2008 年发现，位于 16p12.1 染色体上。

已发现三个基因与 RLS 相关：MAP2K5、BTBD9 和 MEIS1。它们在 RLS 病理生理学中的作用尚不清楚。最近，第四个基因 PTPRD 也被证明与 RLS 相关。

此外，还有证据表明 PTPRD、MEIS1、MAP2K5/SKOR1 和 BTBD9 在 6p21.2 染色体上与睡眠中的周期性肢体运动（PLMS）相关。有家族史会增加 RLS 具有遗传成分的可能性。

机制

不宁腿综合征的发病机制尚未完全清楚。然而，它可能涉及多巴胺和铁系统的异常。它也通常与一个被广泛接受的基于昼夜节律的解释机制相关，该机制可以通过昼夜节律指标（如体温）进行临床评估。RLS 的发生与神经元铁摄入减少以及含有黑色素和产生多巴胺的细胞的活动之间的相互作用有关，这表明铁缺乏的独特影响可能在脑多巴胺能传递中体现。

除了边缘系统（受多巴胺能系统影响并可能影响疼痛感知）外，内侧丘脑核（medial thalamic nuclei）也可能在 RLS 中发挥作用。低剂量多巴胺激动剂治疗的患者 RLS 症状有所改善。

诊断

进行非特异性实验室检查以排除其他原因，例如维生素缺乏，但没有针对 RLS 的特定诊断方法。**五项症状可确诊：**

• 不适或令人不快的症状，通常会引发强烈的肢体移动需求。
• 在休息或不活动时开始或加剧
• 通过活动，症状要么得到缓解，要么消失（至少暂时缓解）。
• 在晚上或深夜加重。
• 这些症状没有潜在的医学或行为问题引起。

虽然不是必需的，但 RLS 患者经常会出现以下症状：

• 与 RLS 相关的家族史或遗传因素
• 对多巴胺能药物有良好反应
• 睡眠中或白天出现零星的肢体运动
• 中年或老年患者受影响最严重。
• 有进一步的睡眠障碍
• 应评估铁储备减少，因为它可能是一个危险因素。

根据国际睡眠障碍分类（ICSD-3），为了确诊 RLS，主要症状必须与睡眠障碍或损害相关。根据此分类，RLS 症状应仅在晚上和深夜出现，不应由其他医学或行为问题引起，在不活动时开始或加剧，在活动时得到缓解，并对个人的生活质量产生负面影响。尽管通常双腿都会受到影响，但有时也会出现不对称。

鉴别诊断

最常见的需要与 RLS 区分的疾病包括：腿部痉挛、体位性疼痛、局部腿部损伤、关节炎、腿部水肿、静脉曲张、周围神经病变、神经根病、持续性足部拍打/腿部摇摆、焦虑、肌痛和药物引起的静坐不能。

关节炎和周围血管疾病也可能引起腿部不适，但通常活动后加重。

较少见的鉴别诊断疾病包括：脊髓病、肌病、血管性或神经源性间歇性跛行、低血压性静坐不能、体位性震颤、腿部酸痛和脚趾蠕动。

治疗

如果 RLS 没有潜在原因，生活方式的改变，包括戒烟、经常锻炼和改善睡眠卫生，可能有助于减少其频率。对于有日常性不宁腿综合征的人，可以使用加巴喷丁类药物和多巴胺激动剂等药物。在严重或难治性情况下，可以使用阿片类药物。

最好等到确定所有其他潜在的医学原因后再寻求 RLS 治疗。如果潜在的医学问题（如贫血）得到充分治疗，继发性 RLS 可以治愈。

物理措施

通过拉伸腿部肌肉可以暂时缓解。正如“不宁腿”这个名称所示，移动和行走腿部可以暂时缓解。事实上，对 RLS 患者而言，行走几乎总是唯一的缓解症状的方法。遗憾的是，一旦停止行走和移动，症状通常会再次出现。

一些原发性 RLS 患者报告说，当他们通过按摩、冷热敷或振动性反刺激设备获得反刺激时，睡眠状况会有所改善。

铁

有一些证据表明，给 RLS 患者静脉注射铁补充剂可以显著减轻他们的不安感。

药物

对于 RLS 干扰睡眠或阻碍他们参与日常活动的患者，药物治疗可能有效。有证据支持使用多巴胺激动剂，如培高利特（pergolide）、卡麦角林（cabergoline）、罗匹尼罗（ropinirole）和普拉克索（pramipexole）。它们可以减轻症状，提高生活和睡眠质量。左旋多巴（Levodopa）效果也很好。然而，由于与心脏瓣膜病风险升高的相关性，培高利特和卡麦角林不太被推荐。罗匹尼罗的作用时间较短，起效较快。罗替戈汀（rotigotine）通常以透皮贴剂的形式使用，可稳定地输送药物，为全天有症状的患者提供持续的血药浓度，具有特定的治疗益处。根据 2008 年的一项荟萃分析，普拉克索的表现优于罗匹尼罗。

然而，使用多巴胺激动剂存在缺点，例如“增强”（augmentation）。这种医学状况的特点是症状因药物本身而加剧，且出现得更早。反弹（rebound）是多巴胺激动剂的另一个可能副作用，当药物效果消退时出现。长期使用多巴胺激动剂通常与增强和反弹风险增加以及更严重的症状相关。此外，患者可能由于多巴胺失调综合征（dopamine dysregulation syndrome）而出现多巴胺替代药物的成瘾模式。2007 年的一项研究表明，用于治疗不宁腿综合征的多巴胺激动剂与强迫性赌博的增加有关。强迫性进食和购物是患者可能表现出的另外两种冲动控制问题。尽管有些人可能更容易发生多巴胺激动剂戒断综合征，但停止多巴胺激动剂药物的一些症状可能会影响冲动控制疾病的解决或至少是改善。

加巴喷丁类药物（α2δ 配体）的例子包括普瑞巴林（pregabalin）、加巴喷丁（gabapentin）和加巴喷丁乙酰卡比（gabapentin enacarbil），它们常用于 RLS 的治疗。截至 2019 年，由于长期使用多巴胺激动剂治疗 RLS 的症状增强风险较高，建议开始推荐加巴喷丁类药物作为 RLS 的一线治疗，而非多巴胺激动剂。它们的使用方式与多巴胺激动剂相似，是作为一线疗法。虽然普瑞巴林和加巴喷丁是超说明用药（off-label），但监管机构已批准加巴喷丁乙酰卡比用于 RLS 的治疗。与多巴胺激动剂相比，关于加巴喷丁类药物用于 RLS 治疗的信息较少。然而，根据目前可获得的数据，加巴喷丁类药物和多巴胺激动剂在治疗不宁腿综合征方面的效果大致相当。

许多可靠的医疗建议建议使用低剂量的阿片类药物治疗严重和难治性患者。虽然美沙酮（methadone）和缓释羟考酮（prolonged-release oxycodone）是最常用的药物，但也可以考虑其他阿片类药物，如曲马多（tramadol）、可待因（codeine）、吗啡（morphine）和氢可酮（hydrocodone）。由于其滥用的高风险和多种副作用（可能包括头痛、疲劳和便秘），阿片类药物应仅在常规治疗无效的极端情况下使用。然而，对于严重和难治性 RLS，阿片类药物被报告为非常有效，因此在某些情况下可能是有益的。

苯二氮䓬类药物，如氯硝西泮（clonazepam）和地西泮（diazepam），通常不被推荐，并且关于其疗效的信息不一致或缺乏。尽管如此，它们有时仍被用作辅助药物和二线治疗。其他疗法，如丙戊酸（valproate）、卡马西平（carbamazepine）、培仑帕奈（perampanel）和双嘧达莫（dipyridamole）也已被研究；然而，它们要么无效，要么缺乏足够的证据来证明其使用是合理的。

安慰剂

在缓解 RLS 症状方面，安慰剂非常有效。据信这是由于训练和积极的期望效应，它们会打开大脑的多巴胺和阿片通路。RLS 的治疗涉及阿片类药物和多巴胺激动剂的使用，后者因其模仿安慰剂效应的能力而被认为是有益的。临床试验数据显示，安慰剂成分占 RLS 药物（如加巴喷丁乙酰卡比和普拉克索）有效性的大约一半。

预后

RLS 症状可能随年龄增长而增加，尽管与合并其他疾病的患者相比，特发性疾病患者的症状增长速度较慢。在现有治疗的帮助下，该疾病可以得到控制，从而减少症状并延长健康的睡眠时间。此外，有些人会出现缓解期，即症状在几天、几周或几个月内减轻或停止的时期，但它们通常最终会复发。RLS 的诊断并不预测或暗示存在其他神经系统疾病，如帕金森病。当使用多巴胺相关药物进行治疗时，RLS 症状可能随时间恶化。这种现象被称为增强（augmentation），它可能导致症状全天加剧并影响肢体活动。RLS 没有已知的治愈方法。

流行病学

据估计，RLS 影响 2.5% 至 15% 的美国人。一小部分人（约占人口的 2.7%）有严重或持续的症状。女性患 RLS 的几率是男性的两倍，高加索人比非洲裔更有可能患 RLS。RLS 影响 3% 的地中海或中东地区人口，以及 1%-5% 的东亚人口。这些统计数据表明，各种遗传或环境因素，包括营养，可能促成了这种疾病的发生。老年患者的 RLS 诊断具有更严重的轨迹。患有终末期肾病、怀孕或缺铁的人患 RLS 的几率显著更高。根据美国国家睡眠基金会 1998 年的“美国睡眠”调查，高达 25% 的孕妇在孕晚期患有 RLS。此外，它与整体健康状况不佳相关。

RLS 与一系列危险因素相关，包括尿毒症、家族史和高龄。随着年龄增长，RLS 越来越普遍，其症状也往往变得更严重、持续时间更长。尿毒症患者在肾透析中的发病率从 20% 到 57% 不等，尽管肾移植患者的预后优于透析患者。

虽然 RLS 可能在任何年龄发生，但通常在第三或第四个十年开始。到目前为止，全基因组关联研究已发现了 19 个与 RLS 相关的风险基因位点。RLS 与帕金森病、脊髓小脑性共济失调、脊柱狭窄、腰骶神经根病和 Charcot-Marie-Tooth 病 2 型等神经系统疾病相关。

研究

RLS 的治疗通过多种指标进行评估。其中大部分，例如生活质量（QoL）、临床总体印象（CGI）、患者总体印象（PGI）和 IRLS 评分量表（IRLS），都基于主观评分。这些调查询问了患者的生活质量、睡眠模式以及病情的严重程度和病程。客观性更强的数据源包括活动描记法（Actigraphy）和多导睡眠图（PSG），它们都与睡眠指标相关，并提供睡眠问题与不宁腿综合征症状相关的证据。