黄热病病毒

黄热病是一种病毒引起的疾病，通常很快就会过去。症状通常包括头痛、发烧、寒战、恶心、食欲不振和肌肉酸痛，尤其是背部。通常，症状会在五天后好转。大约15%的患者在好转一天内会出现发烧复发、胃痛和肝损伤，导致皮肤发黄。如果发生这种情况，出血和肾脏问题的几率会更高。

引起黄热病的黄热病病毒通过蚊虫叮咬传播。它在人类、其他灵长类动物和几种蚊子物种之间传播。埃及伊蚊是热带和亚热带地区常见的蚊子种类，主要负责其在城市地区的传播。该病毒属于黄病毒属，是一种RNA病毒。将该病与其他疾病区分开来可能具有挑战性，尤其是在早期阶段。需要对血液样本进行聚合酶链反应才能确认疑似感染。

黄热病有可靠有效的疫苗，一些政府强制要求游客接种疫苗。减少携带疾病的蚊子数量是阻止疾病传播的额外方法之一。在黄热病流行地区，早期病例检测和大规模免疫对于控制黄热病暴发至关重要。个体感染病毒后，治疗是对症治疗；针对感染的靶向干预无效。多达一半的重症患者会死亡。

据估计，2013年黄热病在非洲导致78,000人死亡，并造成130,000例重症病例。在每年报告的200,000例黄热病病例中，据说近90%发生在非洲。在全球黄热病流行地区，有近10亿人。虽然在亚洲不常见，但在南美洲和非洲的热带地区很常见。自20世纪80年代以来，黄热病病例有所增加。人们认为这是因为免疫力低下的人数减少、城市人口增多、人口流动频繁以及环境变化为蚊子提供了更大的栖息地。

由于欧洲人在17世纪将非洲人贩卖到撒哈拉以南非洲作为奴隶，这种疾病从其非洲原产地传播到美洲。从那时起，美洲、非洲和欧洲爆发了几次重大的疾病。在18世纪和19世纪，黄热病被认为是 deadliest 传染病之一，当时许多疫情席卷了美国主要城市和世界其他地区。

黄热病病毒于1927年首次在人类历史上被分离出来。

历史

早期历史记录

黄热病历史悠久，始于17世纪。首次有官方记录的疫情发生在1648年的墨西哥尤卡坦半岛。跨大西洋奴隶贸易被认为是将病毒从非洲传播到美洲的途径。根据历史记载，在18世纪和19世纪，北美、加勒比地区和南美洲的港口城镇经常报告黄热病疫情。

病毒的发现

20世纪初，人们发现蚊子与黄热病有关。古巴医生卡洛斯·芬莱博士是第一个提出蚊子是黄热病传播媒介的人。1899年至1901年间，沃尔特·里德博士和他的同事通过一系列实验证实了这一点。他们的努力导致了预防措施的制定，这些措施显著降低了疾病的发生率。

疫苗的开发

1930年代，因开发黄热病疫苗而于1951年获得诺贝尔生理学或医学奖的马克斯·泰勒博士研制出第一种黄热病疫苗。今天仍在使用的17D疫苗在阻止黄热病的传播方面发挥了重要作用。

传输

黄热病病毒主要通过埃及伊蚊叮咬传播，但其他伊蚊，如虎蚊（白纹伊蚊），也可能作为病毒载体。与其他通过蚊子传播的虫媒病毒一样，当雌蚊吸食受感染的人类或其他灵长类动物的血液时，会摄入黄热病病毒。当病毒进入蚊子胃部时，如果病毒数量足够高，它们能够在上皮细胞中繁殖。然后它们会进入唾液腺和蚊子的血腔或血液系统。当蚊子在吸血后将唾液注入伤口时，病毒就会进入被叮咬者的血液循环。研究表明，黄热病病毒在埃及伊蚊体内通过卵巢传播和蜕皮传播，即从雌蚊传播到其卵，然后传播到幼虫。过去未吸食血液的载体感染导致了孤立的、突然的疾病爆发。

病毒从蚊子传播到人类或其他灵长类动物有三个不同的感染周期，每个周期都有其流行病学特征。在“城市循环”中，传播黄热病只有埃及伊蚊。除了传播登革热、基孔肯雅热和寨卡热等其他疾病外，它还非常适合城市环境。非洲发生的主要黄热病流行是由城市循环引起的。除了1999年玻利维亚的一次疫情外，南美洲已不再存在这种城市循环。

在非洲的非洲伊蚊和南美洲的血蚊属和赛蚊属蚊子作为森林或丛林循环（也称为森林或丛林循环）的媒介，与城市循环在这两个地区并存。非洲灵长类动物的疾病主要由丛林中的蚊子传播给非人类灵长类动物，且大多无症状。南美洲黄热病发病率罕见，因为丛林循环是未接种疫苗的人感染该病的唯一途径。埃及伊蚊是病毒的传播媒介，病毒可能从丛林中的感染者传播到城市地区。由于存在这种丛林循环，黄热病只能通过消灭传播疾病的蚊子来消除。

在非洲的丛林和城市循环之间，存在第三种感染循环，称为“稀树草原循环”或中间循环。涉及几种伊蚊。这已成为近期非洲黄热病传播的主要方式。

由于该病的媒介埃及伊蚊已在东南亚存在，因此有人担心黄热病可能会蔓延到那里。

原因

黄热病是由黄热病病毒（YFV）引起的，它是一种包膜RNA病毒，宽度为40-50纳米。它是黄病毒科的主要物种和名称。大约在1900年，美国医生沃尔特·里德首次证明它可以被蚊子传播并过滤人类血液。RNA是正义单链的，长度约为10,862个核苷酸。它有一个开放阅读框，编码一个多蛋白。宿主蛋白酶将此多蛋白分解为三种结构蛋白（C、prM和E）和七种非结构蛋白（NS1、NS2A、NS2B、NS3、NS4A、NS4B和NS5）。此列表显示了基因组中蛋白质编码基因的组织方式。我们需要少量YFV 3'UTR区域才能使宿主5'-3'核酸外切酶XRN1停止工作。UTR包含PKS3假结结构，它作为分子信号来阻止核酸外切酶，并且是亚基因组黄病毒RNA（siRNA）产生的唯一病毒要求。siRNA是在核酸外切酶分解病毒DNA但没有完全清除所有病毒DNA时产生的。它们对病毒的毒性很重要。黄热病是指出血热组。

该病毒会攻击单核细胞、巨噬细胞、施万细胞和树突状细胞等。它们通过特定的受体连接到细胞表面，并被内吞小泡摄取。在内涵体内部，pH值的降低导致内涵体膜与病毒包膜融合。衣壳进入细胞质，衰变并释放基因。受体结合以及膜融合都由蛋白质E催化，该蛋白质在低pH下改变其形状，导致90个同型二聚体重新排列成60个同型三聚体。

进入靶细胞后，病毒DNA被复制到粗面内质网（ER）和所谓的囊泡包中。最初，病毒颗粒的未成熟形式在内质网内产生，其M蛋白尚未裂解成其成熟形式，因此标记为前体M（prM）并与蛋白E形成复合物。幼龄颗粒在高尔基体中由宿主蛋白弗林处理，弗林将prM裂解成M。这使得E从复合物中释放出来，现在可以在成熟的、传播的病毒体中占据其位置。

诊断

诊断黄热病最常见的方法是临床诊断，基于旅行史和症状。确认轻度病例的唯一方法是病毒学检测。每个疑似黄热病病例（离开感染区6-10天后出现发烧、不适、恶心和呕吐）都应谨慎对待，因为即使是轻微的病例也可能在区域性流行病中发挥重要作用。

如果怀疑黄热病，必须在发病六到十天后确认感染。逆转录聚合酶链反应通过扩增病毒基因组提供直接证据。分离病毒并在细胞培养中使用血浆培养是另一种直接方法，可能需要一到四周。

在疾病的急性期，可以通过使用针对该疾病的特异性 IgM 的酶联免疫吸附试验或特异性 IgG 滴度升高（与早期样本相比）来血清学确认黄热病。当 IgM 存在或 IgG 滴度四倍升高与临床症状结合时，被认为是黄热病的充分指标。这些间接技术不能毫无疑问地确定黄热病感染，因为这些测试可能与其他黄病毒（如登革病毒）发生交叉反应。

肝脏活检可以识别病毒抗原并确认肝细胞坏死和炎症。黄热病患者有出血倾向。因此，活检只应在死后进行以确定死因。

黄热病感染需要在鉴别诊断中与其他发热性疾病（如疟疾）区分开来。拉沙病毒、马尔堡病毒、埃博拉病毒和胡宁病毒等其他病毒性出血热需要排除作为病因。

预防

黄热病疫苗接种和在疾病流行地区避免蚊虫叮咬是个人预防的两种方法。疫苗接种运动和蚊虫控制措施是预防黄热病的机构策略。向家庭分发蚊帐可以减少疟疾和黄热病的病例数。在户外，建议使用美国环保署批准的驱虫剂。即使短暂接触，也可能被蚊子叮咬。为了预防，长袖、长裤和袜子很有帮助。向储水容器中施用杀幼剂可能有助于消除可能的蚊子滋生地。美国环保署注册的杀虫剂喷雾可减少黄热病的传播。

当您在户外时，在任何暴露的皮肤上涂抹驱虫剂，例如避蚊胺、派卡瑞丁、乙基丁酰胺基丙酸乙酯 (IR3535) 或柠檬桉树油。由于蚊子可以穿透薄衣物，因此使用含有氯菊酯的驱虫剂或类似的美国环保署注册驱虫剂喷洒衣物是额外的预防措施。市售有经氯菊酯处理的衣物。不允许将含有氯菊酯的驱虫剂直接用于人体皮肤。

许多蚊子种类在黄昏和日出之间叮咬最频繁。然而，传播黄热病病毒的埃及伊蚊全天都在进食。通过预订带有空调或纱窗的住宿，尤其是在蚊子叮咬的高峰季节，也可以降低蚊子叮咬的风险。

疫苗接种

由于非本地人更容易因感染而病情严重，前往受影响地区的旅客可能考虑接种疫苗。在95%的病例中，疫苗接种后第十天开始保护，并已证明至少持续十年。截至目前，世界卫生组织（WHO）表示，一剂疫苗足以提供对黄热病终身保护。马克斯·泰勒于1937年创建了减毒活疫苗株17D。对于居住在受影响地区的人群，世卫组织建议在出生后第九至十二个月进行定期免疫接种。

高达四分之一的人口可能会出现发烧、疼痛以及注射部位局部不适和红肿。不常见的是（不到二十万到三十万人中有一例），免疫接种可能会导致与黄热病疫苗相关的内脏嗜性疾病，在某些情况下，致死率高达60%。这很可能是由免疫系统的基因结构引起的。另一个潜在的副作用是神经系统感染，影响二十万到三十万人中有一例，并且与黄热病疫苗相关的嗜神经性疾病有关。这种情况可能导致脑膜脑炎，致死率不到5%。

随着2006年“黄热病倡议”的启动，世界卫生组织在14个西非国家为超过1.05亿人接种了疫苗。2015年，没有记录到疫情爆发。全球疫苗免疫联盟以及欧洲和非洲的政府机构支持了这项倡议。世界卫生组织表示，虽然大规模疫苗接种将大大降低病例数量，但由于目标国家城市地区有大量受感染的蚊子，因此无法完全根除黄热病。

越来越多的国家将黄热病疫苗接种纳入其常规免疫方案，导致对疫苗的需求增加。安哥拉（2015年）、刚果民主共和国（2016年）、乌干达（2016年）以及最近的尼日利亚和巴西（2017年）的近期疫情导致黄热病疫苗需求激增，给全球疫苗供应带来压力。因此，正在研究疫苗的零碎剂量作为一种节省剂量的方法，以最大限度地利用有限的疫苗供应，用于在疫情期间预防性大规模免疫计划中为易感人群接种疫苗。“零碎剂量”一词描述的是按照制造商说明重新配制稀释疫苗剂量。为应对2016年中期刚果民主共和国发生的严重黄热病疫情，零碎剂量疫苗接种首次在实践中使用。目前可用的信息表明，零碎剂量的黄热病疫苗产生的免疫反应与全剂量疫苗相似。

世卫组织于2017年3月在巴西启动了一项疫苗接种计划，使用了350万剂紧急储备疫苗。2017年3月，世卫组织建议前往巴西某些地区的游客接种疫苗。巴西于2018年3月宣布将修改其政策，并在2019年4月之前为其目前所有7750万未接种疫苗的人口接种疫苗。

媒介控制

由于导致黄热病的埃及伊蚊也可能传播登革热和基孔肯雅热，因此控制这种昆虫至关重要。埃及伊蚊喜欢在水中繁殖；因此，它可以在饮用水来源不稳定的居民区或生活垃圾（尤其是塑料瓶、轮胎和罐头）中发现。在发展中国家，这些情况在城市中心很常见。

降低埃及伊蚊数量主要有两种方法。一种策略是终止正在生长的幼虫。采取措施减少幼虫滋生的积水。为了减少幼虫数量，还使用食幼虫的桡足类和鱼类，以及杀幼剂。属于剑水蚤属的桡足类在越南长期被用作登革热的预防措施。在一些地方，这消除了蚊子媒介。这样的努力可能有助于对抗黄热病。吡丙醚被推荐为化学杀幼剂的主要原因是其对人体的安全性以及在低浓度下的有效性。

第二个策略是减少成年黄热病蚊子的数量。由于致命的诱卵器直接针对害虫，它们可以在使用更少化学物质的同时降低伊蚊的数量。杀虫剂可以喷洒在水箱盖和窗帘上，但世卫组织不建议在室内使用。喷洒杀虫剂的蚊帐对携带疟疾的按蚊非常有效。

治疗

黄热病与其他黄病毒疾病一样，没有公认的治疗方法。在某些情况下，病情迅速恶化可能需要重症监护，因此建议住院治疗。一些急性治疗策略无效：利巴韦林和其他抗病毒药物，以及干扰素治疗，可能对治疗黄热病患者更有效；症状出现后的被动免疫最可能无效。补水和使用对乙酰氨基酚等药物缓解不适是治疗症状的两个方面。然而，由于阿司匹林和其他非甾体抗炎药（NSAIDs）的抗凝血特性，它们倾向于导致胃肠道出血，因此通常避免使用。