重叠基因

由于基因组位置相似，而部分或完全重叠的两个相邻 DNA 片段被称为重叠基因 (OLGs)。这些基因可以在原核、真核和病毒基因组中找到。

什么是重叠基因？

重叠基因 (OLGs)，也称为双编码基因，使用两个不同的阅读框或起始密码子来编码多个蛋白质。由于转录同时使用编码链（正链）和非编码链（反链），因此 OLG 可以由位于同一条链或相反链上的两个基因的重叠产生。作为起始或终止密码子替换的结果，开放阅读框可能需要被扩展。缺失和移码也可能需要移除起始或终止密码子。

为了实现基因重叠，第二个基因的转录起始信号（其转录起始位点更靠上游）必须位于第一个基因内部。根据重叠程度和基因转录的共同方向，OLGs 通常可以分为几类。基因对的 3' 和 5' 末端分别参与了发散重叠和汇聚重叠。此外，在嵌入式重叠中，参与的基因共享多个内含子或外显子，与嵌套重叠不同，嵌套重叠时一个基因完全包含在第二个基因的内含子中。

重叠蛋白是如何形成的？

与产生新蛋白质的常规策略（如基因复制或水平基因转移）不同，OLG 编码的蛋白质是通过一个称为“过表达”的过程从头产生的。在此过程中，原始阅读框会发生一些变化，从而产生一个从头阅读框，但原始阅读框编码蛋白质的能力得以保留。研究已证明，这些从头产生的蛋白质通过抑制宿主细胞干扰素的产生、中和 RNA 依赖性基因沉默以及诱导宿主细胞死亡，在病毒致病反应中起着关键作用。相反，通过降低同义突变（改变蛋白质编码基因的外显子而不改变氨基酸序列的突变）的频率，这些蛋白质可以阻碍病毒进化及其适应宿主细胞微环境的能力。

重叠基因有什么好处？

鉴于维持两个功能基因的必要性，OLGs 只有在证明重叠对生物体有利时才能在漫长的进化过程中生存下来，这一点不言而喻。OLGs 以在调节宿主-病原体关系方面发挥关键作用而闻名。

病毒基因组中的 OLG

OLGs 在病毒中尤其有助于克服其基因组尺寸小的限制。重要的是，OLGs 允许从单个 DNA 片段创建多个蛋白质，这在按顺序组织的遗传序列中是不可想象的。

OLGs 最初是在单链 DNA 病毒噬菌体 PhiX174 中发现的，该病毒的基因组非常小。如果转录线性进行，该病毒的小基因组无法编码生存、致病和毒力所需的全部 11 种蛋白质。因此，对于这类生物体来说，基因重叠是一种关键的进化机制。

根据研究，由 OLGs 产生的大多数病毒蛋白质是未折叠的或以其他方式被干扰的，并且具有非常罕见的氨基酸序列（促进无序的氨基酸）。这些蛋白质主要是辅助蛋白，在病毒致病和感染传播中起作用。它们不促进病毒复制或结构生长等基本细胞过程。

重叠蛋白质的无序特性可以通过它们快速在多种结构形式之间转换来减轻重叠带来的进化限制。

人类基因组中的 OLG

根据最近的研究，人类基因组中可能存在 OLG。尽管 OLG 在人类中的确切作用尚未确定，但普遍认为人类中的 OLG 与基因组大小缩小的进化限制无关。研究表明，人类基因组中四分之一的蛋白质编码基因是重叠的。当发生这些重叠时，同链重叠比异链重叠更频繁。OLGs 遍布人类基因组，但它们的分布模式在染色体之间存在差异。

INK4a/ARF 是人类基因组中最有效的 OLG 实例之一，其中 INK4a 蛋白的产生源于 DNA 序列的常规转录。通过改变密码子的阅读框，该基因还产生一种完全不同的蛋白质，称为 ARF（替代阅读框：ARF）。这两种蛋白质在结构和预期用途上截然不同。OLG 蛋白质产物被认为在控制人类的各种生理过程、阻止疾病进展和延长寿命方面至关重要。例如，INK4a 和 ARF 都充当肿瘤抑制因子，尽管它们通过不同的肿瘤抑制机制发挥作用。

在癌症患者中，这些基因通常被报告为沉默或无活性。此外，对小鼠的研究表明，INK4a/ARF 基因位点的改变与肿瘤的发生和发展有关。