脑胶质增生

胶质增生是中枢神经系统（CNS）创伤后胶质细胞发生的一种非特异性反应性改变。星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞是胶质增生过程中常见增殖或肿胀的几种胶质细胞。在其最严重的形式下，胶质增生相关的增殖导致胶质瘢痕的形成。

一系列细胞和分子事件在几天内导致胶质增生。局部小胶质细胞和巨噬细胞通常作为对损伤的第一个反应被吸引到损伤部位。中枢神经系统首次损伤后数小时内，小胶质细胞增生过程就开始了。3-5天后，少突胶质细胞前体细胞被吸引到该区域，并可能有助于髓鞘再生。胶质增生的最后阶段是星形胶质细胞增生，这是围绕受影响区域的星形胶质细胞的过度生长，它们是胶质瘢痕的主要组成部分。

由于其参与多种中枢神经系统疾病以及胶质瘢痕形成导致的轴突再生抑制，胶质增生长期以来一直被认为是负面的。然而，胶质增生已被证明具有有利和有害的双重作用，这些作用之间的平衡是由复杂的因素和分子信号系统引起的，这些系统控制着所有胶质细胞类型的行为。

星形胶质细胞增生

最常见的胶质增生类型是反应性星形胶质细胞增生，它是由星形胶质细胞增殖引起的。星形胶质细胞是一类调节突触功能、细胞外离子和神经递质浓度以及血脑屏障形成的胶质细胞。与其他类型的胶质增生一样，星形胶质细胞增生是许多神经病理学（从肌萎缩性侧索硬化症到致死性家族性失眠症以及创伤性脑损伤）的常见特征。尽管其潜在机制尚未完全阐明，星形胶质细胞增生长期以来一直被用作神经元损伤的标志。神经元损伤已知会产生星形胶质细胞增殖。尽管肥大和增殖在其严重形式下与胶质瘢痕的形成最密切相关，但星形胶质细胞增生并非是一种全有或全无的过程，即胶质瘢痕一定会发生。根据中枢神经系统（CNS）疾病或损伤的类型和严重程度，可能会发生一系列变化。在星形胶质细胞增生过程中，星形胶质细胞功能或形态变化可能从轻微到严重的肥大、领域重叠，最终发展为胶质瘢痕。

星形胶质细胞增生调节

星形胶质细胞增生的变化取决于具体情况，控制这些变化的信号事件可以改变其性质和严重程度。这些星形胶质细胞增生的变化使该过程变得复杂和多方面，既涉及功能获得或丧失，也涉及有利和不利的结果。反应性星形胶质细胞受到各种中枢神经系统细胞类型释放的分子信号的影响，包括神经元、小胶质细胞、少突胶质细胞前体细胞、白细胞、内皮细胞，甚至其他星形胶质细胞。在这些途径中使用的几种信号分子包括细胞因子白细胞介素6 (IL-6)、睫状神经营养因子 (CNTF) 和白血病抑制因子 (LIF)。众所周知，许多信号机制会导致星形胶质细胞发生不同的形态和功能改变，使星形胶质细胞增生呈现出不同程度的严重程度。然而，许多这些具体的调节相互作用仍然知之甚少。

星形胶质细胞增生的影响

尽管星形胶质细胞增生历来被认为是一种阻止轴突再生的负面反应，但该过程高度保守，表明它也具有显著的积极影响。星形胶质细胞增生的影响通常随时间以及初始中枢神经系统创伤的背景而变化。 以下是星形胶质细胞增生的一些最严重的后果：

有利影响

• 反应性星形胶质细胞对阻止程序性细胞死亡的营养因子的影响，包括胶质细胞源性神经营养因子 (GDNF)。
• 细胞外环境的维护 - 星形胶质细胞负责谷氨酸摄取，从而减少对神经元和其他细胞类型的兴奋性毒性，并清除自由基。
• 释放抗炎分子。
• 恢复血脑屏障功能。
• 隔离受损部位并将感染与健康组织隔离。

负面后果

• 轴突再生受抑制 - 当胶质瘢痕形成时，反应性星形胶质细胞会用由硫酸软骨素蛋白聚糖组成的抑制性细胞外基质覆盖病变部位。这些蛋白质的致密结构作为物理和化学抑制屏障，阻碍轴突再生和轴突连接的重建。
• 释放神经毒性化学物质，包括促炎和细胞毒性细胞因子。肿瘤坏死因子和一氧化氮自由基是这些物质的两个例子。
• 兴奋性谷氨酸释放。
• 改善临床症状并阻碍功能恢复。

小胶质细胞增生

小胶质细胞是另一种胶质细胞类型，当被激活时，在中枢神经系统中表现得像巨噬细胞。与其他胶质细胞类型不同，小胶质细胞可以对炎症信号做出快速反应，并且在损害脆弱的神经组织之前，可以迅速摧毁感染性生物体，因为它们对细胞环境中即使是微小的变化也异常敏感。

中枢神经系统损伤后，小胶质细胞增生最常见的表现是细胞形态的改变，特别是细胞突起的扩张。在初次损伤后的24小时内，小胶质细胞免疫表面受体CR3也处于激活状态。损伤一周后，小胶质细胞开始异常增殖，并表现出多种免疫表型改变，包括MHC抗原的产生增加。在中枢神经系统病变部位的活化小胶质细胞群中，除了固有的中枢神经系统小胶质细胞外，还存在来自骨髓的外源性血管周围细胞，它们移动到该部位并分化为小胶质细胞以补充小胶质细胞增生。

小胶质细胞在参与时可以执行多项积极任务。例如，通过吞噬死亡神经元的蛋白质、在其表面呈递抗原以及产生各种促炎细胞因子和毒性分子，活性小胶质细胞充当先天免疫的主要效应器。这些分子威胁着可能同样受损或感染的附近神经元的生存。活性小胶质细胞还执行关键的稳态活动，包括通过吞噬作用清除细胞碎片，这对于神经元的生存至关重要。此外，当激活时，小胶质细胞会释放损伤后调节神经发生的化学物质，包括IL-6和TGF。小胶质细胞可以产生多种神经毒性化合物，包括促炎物质如TNF-、前列腺素E2和干扰素，以及氧化应激物质如一氧化氮和过氧化氢，当它们过度激活时，这可能是有害的。值得注意的是，即使在严重损伤的情况下，小胶质细胞增生与星形胶质细胞增生不同，它是一种短暂且自限性病症，通常在损伤后仅持续一个月。

小胶质细胞增生的神经调节

小胶质细胞对受伤神经元发送的信息做出反应，这一过程被称为小胶质细胞活化。由于小胶质细胞增生的不同方面在初次触发损伤后会在不同的时间范围内显现，因此小胶质细胞增生必须依赖于根据受伤神经冲动随时间波动的过程。在可逆性神经元损伤（如轴突切断术）的情况下，小胶质细胞响应受伤神经元的信号而产生的营养物质可改善神经元的存活。然而，在不可逆损伤的情况下，小胶质细胞被刺激分泌神经毒性物质，从而促进加速的小胶质细胞吞噬作用和增强的神经元退化。小胶质细胞增生过程的这种选择性表明，它主要发挥有益功能，优先保护某些脑组织，同时响应初次中枢神经系统创伤而消除其他组织。

小胶质细胞对星形胶质细胞增生的调节

体外研究表明，活化的小胶质细胞在启动和调节星形胶质细胞增生中起着重要作用，尽管胶质增生（包括星形胶质细胞增生和小胶质细胞增生）的分子触发因素尚不清楚。与小胶质细胞增生的快速发作不同，星形胶质细胞增生的发作通常会延迟。活化小胶质细胞高量产生的促炎细胞因子和趋化因子是这种关联的可能原因。其中包括白细胞介素IL-1、IL-6、IL-8和TNF-，以及巨噬细胞炎症蛋白-1（MIP）、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）等。这些化学物质已被证明在外源性给药时会引起、促进或伴随星形胶质细胞增生，并且已发现星形胶质细胞的受体。星形胶质细胞产生细胞因子，可用于自我调节或调节具有类似细胞因子受体的小胶质细胞。这种机制产生了一个反馈回路，允许小胶质细胞和星形胶质细胞相互调节。此外，研究表明小胶质细胞对星形胶质细胞增生的控制可能具有抑制作用。小胶质细胞增生水平的降低与星形胶质细胞数量的减少有关，这意味着小胶质细胞是星形胶质细胞激活的重要调节剂。

少突胶质细胞的反应

另一种称为少突胶质细胞的胶质细胞在中枢神经系统（CNS）中产生和维持大型神经元轴突周围的髓鞘生长，从而实现快速的神经信号传输。与星形胶质细胞和小胶质细胞不同，少突胶质细胞对损伤的反应更为有限。在CNS创伤病例中，它们比神经元更容易受损。髓鞘变性总是伴随着创伤或病理引起的轴突变性。虽然一些少突胶质细胞总是通过坏死或细胞凋亡而死亡，但另一些则可能存活下来，并与髓鞘碎片一起参与胶质瘢痕的形成。在创伤性损伤后一周内，少突胶质细胞前体细胞被招募到脱髓鞘部位，也受到CNS损伤的影响。当活跃的小胶质细胞和星形胶质细胞发出信号时，其中一些细胞可能会产生新的髓鞘。

胶质增生的诱因

血脑屏障通常会破裂，使包括血液和血清成分在内的非CNS分子进入大脑，此时胶质增生通常开始。已知这些因素以及它们所携带的活化巨噬细胞通过引起继发性轴突切断（即轴突断裂）和纤维性细胞外基质成分的过度表达，在胶质瘢痕形成开始时发挥作用。转化生长因子（TGF-）是一种潜在的诱因。TGF-2的表达随胶质增生而升高，已证明可促进星形胶质细胞产生瘢痕形成蛋白聚糖。TGF-2和TGF-1在损伤后不久都会表达，实验表明它们可以最大限度地减少胶质瘢痕形成。白细胞介素是胶质增生的另一个潜在分子原因。炎症细胞因子干扰素-γ（IFN-γ）和成纤维细胞生长因子2（FGF2）之间的相互作用也可能导致胶质增生的诱导。这两种分子在培养中都作为有丝分裂原，刺激星形胶质细胞增殖。此外，将IFN-γ引入脑病变区域已导致胶质瘢痕形成的增加。

在中枢神经系统损伤和疾病中

胶质增生是中枢神经系统对组织损伤的一般反应，可由各种急性疾病（如创伤、缺血和中风）引起。此外，胶质增生可见于多种中枢神经系统疾病，包括血管炎、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿病、多系统萎缩、朊病毒病、多发性硬化症、艾滋病痴呆综合征和科萨科夫综合征。任何形式的胶质增生都涉及胶质细胞肥大或增殖，但程度如何？任何形式的胶质增生都涉及细胞活动的变化，这可能对神经元以及其他非神经细胞产生显著影响，可能导致重要功能的丧失或有害功能的增加。考虑到这一点，除了作为许多神经病理学的特征之外，胶质增生还可以被视为多种中枢神经系统疾病机制的潜在促成因素，甚至根本原因。

中枢神经系统创伤

急性脑或脊髓创伤会导致胶质增生，最常见的是其严重形式，并伴有胶质瘢痕的形成。病变部位周围的不同区域可能存在不同程度的胶质增生。例如，受损组织部位的胶质瘢痕可能被不太严重的星形胶质细胞生长或肥大所包围。弥漫性创伤性损伤可能导致弥漫性或轻微胶质增生，无瘢痕形成。在这种情况下，胶质增生可能是可逆的。星形胶质细胞增生和瘢痕形成的程度对中枢神经系统创伤引起的胶质增生的长期临床预后有显著影响。

多发性硬化症和自身免疫性炎症疾病

胶质增生是几种自身免疫性炎症性疾病的常见特征，其中最突出的是多发性硬化症，其中脱髓鞘斑块伴有反应性星形胶质细胞。许多炎症性疾病已与这些星形胶质细胞产生促炎化学物质有关，这些星形胶质细胞通常表现出严重的肥大和多个不同的细胞核。当存在炎症时，血脑屏障的通透性增加，这使得淋巴细胞能够进入中枢神经系统并加剧自身免疫反应。活性星形胶质细胞和小胶质细胞都可能释放引起髓鞘破坏并改变血脑屏障通透性的细胞因子。

视网膜胶质增生

Müller 细胞是一种在脊椎动物视网膜中发现的胶质细胞，在 CNS 其他地方未见。这些细胞在遭受视网膜损伤后会发生胶质增生，这有助于修复损伤，但通常会通过加剧最初导致其出现的一些疾病或问题而产生不利影响。视网膜中的反应性胶质增生会损害视力；具体而言，星形胶质细胞释放蛋白酶会导致视网膜神经节细胞广泛死亡。在 2011 年的一项研究中，研究了两种胶质毒素 AAA 和 Neurostatin 对小鼠视网膜胶质增生的影响。由于 AAA 未降低星形胶质细胞蛋白酶的合成，因此神经节细胞死亡未被阻止。另一方面，Neurostatin 成功抑制了星形胶质细胞的活化，大大减少了视网膜神经节细胞的死亡。Neurostatin 在抑制其他胶质细胞方面也有效，这可能有助于治疗青光眼等退行性疾病。

弥漫性视网膜胶质增生症 (MRG) 是一种视网膜完全被胶质细胞增殖取代的疾病，导致视力丧失，在极少数情况下甚至失明。MRG 通常被误认为是眼内肿瘤，可由神经系统疾病、先天性异常或眼球创伤引起，并可能在数年后才显现。

阿尔茨海默病

胶质增生长期以来一直被认为是阿尔茨海默病（AD）的症状，但其在该疾病中的确切作用尚不确定。该疾病的特征性淀粉样斑块被胶质增生和胶质瘢痕包围，尸检组织显示星形胶质细胞增生程度与认知能力下降之间存在关联。淀粉样斑块的主要成分β-淀粉样蛋白（Aβ）肽在反应性星形胶质细胞暴露于其时也可能导致星形胶质细胞功能障碍和神经毒性。此外，反应性星形胶质细胞破坏细胞外沉积物的能力表明，星形胶质细胞增生可能影响阿尔茨海默病的病程或严重程度。

肌萎缩侧索硬化症

中枢神经系统（CNS）运动神经元的丧失导致了肌萎缩性侧索硬化症（ALS）这一令人衰弱的疾病。反应性星形胶质细胞与这种疾病有关，要么是由于神经保护能力的丧失，要么是由于神经毒性后果的增加。在ALS的晚期阶段，退化部位周围也存在显著的星形胶质细胞增生和星形胶质细胞生长。

胶质增生的潜在治疗靶点

胶质增生在各种神经病理学和损伤条件下的重要性促使研究人员探索潜在的治疗方法，这些方法将调节胶质增生的某些特征，以改善中枢神经系统创伤和各种神经疾病的临床结果。由于胶质增生是一个动态过程，涉及一系列根据初始损伤的类型和程度而变化的修改，因此尚未发现一个可以在所有损伤条件下促进恢复的分子靶点。相反，减少星形胶质细胞增生对中枢神经系统疾病影响的治疗方案必须针对特定的生物学途径和反应。一种可能的治疗方法是使用β-内酰胺类抗生素增加星形胶质细胞谷氨酸摄取，以最大限度地减少兴奋性毒性，并在中风和ALS模型中提供神经保护。其他潜在的星形胶质细胞增生靶点包括修饰AQP4通道，降低NF-kB活性，或控制STAT3途径以最大限度地减少反应性星形胶质细胞的炎症后果。通过降低小胶质细胞增生反应，星形胶质细胞增殖也可以减少。米诺环素是一种重要的抑制小胶质细胞活化的抗星形胶质细胞增生药物。细胞周期抑制剂奥洛木辛也被证明可以阻止胶质瘢痕、小胶质细胞和星形胶质细胞的生长。未来的研究必须仔细考虑影响胶质增生反应的各种变量和信号系统，特别是在损伤后的不同阶段。