肠道细菌

引言

肠道微生物群，一个复杂而多样的生态系统，影响着人体内的许多过程。它在定植、病原体抵抗、肠上皮维持、食物和药物代谢、免疫功能调节以及通过肠脑轴调节行为方面起着至关重要的作用。

肠道微生物群的微生物组成因消化道的不同位置而异。结肠包含目前已研究的人类相关微生物群落中任何地方密度最大的微生物，包含 300 至 1000 种不同的物种。肠道菌群的 99% 是细菌，其中 30 到 40 种是目前最普遍和研究最多的成分。粪便干重高达 60% 由细菌组成。尽管好氧细菌可以在盲肠中达到相当大的密度，但厌氧菌占肠道细菌的 99% 以上。肠道微生物群拥有的基因数量估计是人类基因组的 100 倍。

肠道细菌的解释

与其他身体部位相比，人体肠道微生物群包含的细菌种类和数量最为惊人。据估计，肠道微生物群由 1013 至 1014 个细菌组成。人类肠道菌群在出生时就已确定，并随着孩子长大到两岁而逐渐变化，反映了肠上皮和肠粘膜屏障的发育。这种屏障对于抵御有害生物和与肠道菌群保持共生关系至关重要。

某些肠道细菌与人类之间存在互利共生关系，而不仅仅是共生关系（一种无害的共存）。700 某些人类肠道微生物通过将膳食纤维消化成短链脂肪酸 (SCFAs)，如乙酸和丁酸，然后宿主吸收，来帮助宿主。此外，肠道细菌还参与外源性物质、固醇和胆汁酸的代谢，以及维生素 B 和 K 的合成。肠道菌群本身似乎表现得像一个内分泌器官，其产生的 SCFAs 和其他物质的系统性重要性堪比激素。许多炎症性和自身免疫性疾病都与肠道菌群失调有关。

人体肠道微生物群的组成会随着时间、饮食和整体健康状况而变化。2016 年一项系统性回顾了已商业化用于临床前和小型人体研究的益生菌菌株，该回顾确定了哪些菌株对特定中枢神经系统疾病具有最大的潜在益处。

尽管好氧细菌可以在盲肠中达到相当大的密度，但厌氧菌占肠道细菌的 99% 以上。据估计，这些肠道菌群拥有的基因总量是人类基因组的 100 倍。

肠道微生物与健康

拟杆菌门、厚壁菌门、放线菌门、变形菌门、疣微菌门和拟杆菌门是肠道中的主要细菌物种，按重要性顺序排列。革兰氏阳性菌厚壁菌门具有低 G+C 含量，如乳酸菌和大量的梭菌纲，而革兰氏阳性菌放线菌门具有高 G+C 含量，如双歧杆菌属和科林斯菌。两种主要的肠道细菌，通过食物消化获得或从出生就存在，是乳酸菌和双歧杆菌。

存在于人类肠道中的两种主要的乳酸菌是乳杆菌属和明串珠菌属。双歧杆菌是最早定植婴儿的常见细菌之一，在成人中也以少量存在。尽管宿主能够改变其组成，但肠道细菌对于人类健康至关重要，因为它们可以增强免疫系统并帮助肠道正常运作。

肠道免疫系统与肠道细菌

免疫系统和机械屏障是肠道抵御有害病原体的防御机制。机械屏障由粘液、肠上皮细胞和一层极化的肠上皮细胞组成。另一方面，免疫屏障包括肠系膜淋巴结、中性粒细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞、派尔集合淋巴结和分泌型免疫球蛋白 A (IgA)。益生菌和共生微生物可以支持肠道内膜的完整性。共生细菌主要通过阻止有害细菌进入和促进宿主免疫系统生长来支持其宿主的肠道防御系统。

肠道细菌通过竞争营养物质和结肠粘膜表面的附着位点来维持对有害细菌定植的抵抗力；这被称为“定植抵抗”。由于共生细菌产生乳酸和短链脂肪酸 (SCFAs)，它们会降低肠道 pH 值，从而抑制病原菌的侵入。另一种方法是产生挥发性脂肪酸，它可以阻止病原菌定植，以及产生有毒或致癌的代谢物，可以阻止或杀死潜在有害微生物的生长。

例如，通过远端结肠的蛋白水解发酵，肠道细菌可以产生有毒的、致癌的物质，如细菌素、氨、吲哚和酚。细菌细胞壁包含两种不同类型的病原体相关分子模式：肽聚糖 (PGN) 成分和脂多糖 (LPSs)。

肠道微生物对人体的益处

肠道细菌有益于宿主，因为它们支持宿主的免疫系统并有助于维持正常的肠道功能，肠道细菌不仅有益于宿主。除了产生维生素、改变胆汁酸和固醇、分解外源性物质、吸收矿物质以及激活和清除毒素、基因毒素和致突变物外，宿主还能从肠道细菌中获得其他益处。大量短链有机酸，包括丁酸、丙酸和乙酸，在结肠近端产生。这些有机酸是结肠细菌尚未消化的复杂碳水化合物的代谢产物，为结肠黏膜和体内其他组织提供能量。反过来，这些有机酸通过改变结肠水分吸收方式和降低粪便 pH 值来影响结肠细菌的生长。此外，Oxalibacterium foreigners 是少数具有明确健康益处的结肠细菌之一，它属于 β-变形菌门，是 Burckholderiales 目中的一个可能的核心细菌。它们可以阻止肾结石形成并控制草酸的体内平衡。

天然物质（如木脂素）向具有生物活性的物质的转化依赖于肠道细菌。许多不同的食物，包括亚麻籽、蔬菜、水果和饮料，都含有木脂素。基于这些化合物向肠联木脂素 (ENL) 和肠二醇的生物活化，木脂素可预防高脂血症、骨质疏松症、更年期综合征、乳腺癌、结肠癌和前列腺癌以及心血管疾病。这些肠联木脂素由肠道微生物产生并使之生物可用。在人类粪便中发现的两种肠道细菌 Peptostre cryptococcus SECO-Mt75m3 和 Eggerthella lenta SECO-Mt75m2 已被证明能够脱甲基和脱羟基 secoisolariciresinol，这是膳食中最常见的木脂素之一。此外，异黄酮的代谢很大程度上依赖于肠道菌群，其代谢产物的生物活性高于前体。异黄酮常见于豆类饮食中，其结构与哺乳动物雌激素相似。异黄酮已被证明对预防更年期症状、骨质疏松症、心血管疾病以及乳腺癌和前列腺癌有益。此外，De Filippo 等人发现，非洲儿童的肠道菌群通过与富含多糖的饮食共同进化而受到保护。他们免受感染性和非感染性结肠疾病的风险。这还使儿童能够最大限度地摄入富含纤维的食物。

肠道细菌与疾病

肠道微生物与其宿主通常和平共处。另一方面，生态系统的异常变化可能使肠道微生物有害。人类或动物模型中肠道细菌群落的失调可能导致各种疾病。例如，广谱抗生素治疗和手术可导致大肠杆菌、屎肠球菌和粪肠球菌引起败血症，脆弱拟杆菌引起腹腔脓肿，艰难梭菌产生毒素引起伪膜性结肠炎。肠道症状，如腹泻、腹胀和腹痛，与肠道细菌组成失衡有关。未培养的 IV 和 XIVa 簇梭菌菌株与腹胀有统计学上的显著正相关。厌氧球菌、呼肠杆菌和齿舌状乳酸菌的增加与腹胀有关。双歧杆菌的数量可能与腹痛呈负相关。与疼痛相关的样本还显示，未培养的乳酸乳球菌的某个菌株、IV 簇梭菌显著减少。在未培养的梭菌目 II 中，两种未培养的、可能致病的菌株，厌氧球菌和呼肠杆菌，在观察到疼痛时数量增加了十倍以上。乳酸链球菌，特别是无乳链球菌的数量减少与腹泻有关。此外，癌症、艾滋病、自闭症、肥胖、糖尿病、肝脏疾病、慢性心脏病和炎症性肠病等多种其他疾病也与肠道菌群有关。

肠道细菌与炎症性肠病

炎症性肠病 (IBD) 在欧洲、美国和斯堪的纳维亚等发达国家最为普遍。共生肠道细菌可能引起过敏和 IBD，宿主与之相互作用。对共生细菌的过于强烈的 Th-1 介导的细胞因子反应可能是导致慢性肠道炎症的原因。此外，巨噬细胞识别细菌的能力异常与其在 IBD 病理生理学中的作用密切相关。此外，在基因易感宿主中，IBD 可能源于针对共生微生物群的异常免疫反应。Jostins 等人发现 163 个与 IBD 相关的风险基因位点，其中许多位点参与细菌的识别和清除。IBD 患者可能存在先天免疫系统受损，从而触发不受控制的适应性反应。

UC 是两种主要特发性炎症性肠病 (IBDs) 之一。UC 患者的结肠是唯一受累的器官。根据变性梯度凝胶电泳研究，在缓解期发现的乳酸乳球菌、唾液乳杆菌和曼氏乳杆菌在活动性炎症期间未被发现。在疾病的活动期，乳杆菌的数量大大减少。此外，患病动物肠道细菌群落的复杂性降低表明在急性炎症期间细菌组成多样性下降。在炎症性结肠样本中发现了更多的梭菌目细菌，这表明这种细菌积累可能是结肠炎的原因。在大鼠模型的研究中，大肠杆菌可能作为结肠炎严重程度的生物标志物。大肠杆菌数量的增加与结肠炎的发生有关，而细菌 TLR2 配体可能参与结肠炎的病理生理学。通过刺激 TLR2 和 TLR4 信号传导，细菌化合物会加剧急性炎症，并可能导致 TLR 依赖性的中性粒细胞和 T 细胞聚集。IL-10−/− 小鼠中，由于肠道巨噬细胞亚群识别细菌的能力异常而导致 IL-12 和 IL-23 的过度产生，从而诱发了 Th1 主导的结肠炎。

肠道细菌与肥胖

在饮食诱导的肥胖中，正常的肠道菌群至关重要，因为无菌小鼠在喂食高脂饮食时被发现体重较轻且未增重。在高脂饮食引起的细菌中，观察到肠道内厚壁菌门和变形菌门水平升高，而拟杆菌门水平降低，这表明肠道菌群组成的变化和多样性降低可能与肥胖有关。影响个体对肥胖和其他代谢疾病易感性的一个主要因素是其肠道菌群。研究发现，拟杆菌与厚壁菌的比例与体重呈正相关，肥胖人群的该比例更高。通过促进持续的炎症状态，肠道细菌也可能影响肥胖。

此外，艰难梭菌感染也可能是导致肥胖的一个因素。肠道细菌可以通过其代谢产物控制肠道-大脑-肠道轴来影响肥胖。与瘦人相比，超重者粪便中的 SCFA 水平较高，特别是丙酸。在小鼠中，发现丁酸和丙酸通过独立于游离脂肪酸受体 3 (FFAR3) 的过程抑制饮食诱导的肥胖并控制肠道激素。

结论

尽管取得了快速进展，但故事远未结束。各种宿主、细菌和环境因素对微生物群结构和功能的影响才刚刚开始显现。这些影响包括人类肠道微生物群与宿主相互作用的数量和种类，以及该群落的真实多样性和功能。在评估疾病状态下报告的微生物群改变时，必须考虑这些因素。在获得有关这些改变在特定疾病状态下意义的更多证据之前，在确定在任何疾病状态下检测到的微生物改变的因果功能时应谨慎。