睡眠的神经生物学解释

睡眠是一种可逆的生理状态，其中涉及特定模式的大脑电活动。正常的睡眠由两种主要的交替阶段组成：快速眼动（REM）睡眠和非快速眼动（NREM）睡眠。本文将讨论参与睡眠调节的主要大脑区域和神经调节剂。

控制睡眠-觉醒状态的解剖区域

基底前脑

基底前脑（BF）通过胆碱能神经传递，在刺激皮层活动方面起着至关重要的作用，就像在清醒和 REM 睡眠期间一样。除了接收来自脑干和下丘脑的多种输入外，BF 还被认为在将来自网状激活系统的传入信号传递到皮层方面起着关键作用。γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸和囊泡谷氨酸转运蛋白 3 是基底前脑中其他重要的神经递质。由于神经递质的多样性（主要是由于胆碱能和 GABA 神经支配），BF 在促进清醒和睡眠方面都很重要。

网状激活系统

网状激活系统负责维持清醒，它由一个从中脑一直延伸到后下丘脑的神经元网络组成。网状结构向基底前脑、丘脑和下丘脑发送兴奋性冲动，它还接收来自其他感觉系统的传入信号。

丘脑

丘脑是调节睡眠-觉醒周期的重要区域，它充当通往皮层的谷氨酸能感觉输入的“中继站”。

下丘脑

我们将在本文稍后讨论垂体、大脑和自主神经系统与视交叉上核（SCN）之间的关系。仅在侧下丘脑中发现的唤醒促进肽——促甲状腺激素释放激素 1 和 2。催乳素（TMN）接收来自携带促甲状腺激素的神经元的兴奋性输入，以及来自黑色素浓缩激素（MCH）神经元的 GABA 抑制性连接。TMN 的组胺能神经元通过其持续放电产生和维持清醒，而光遗传学诱导的沉默可以快速产生慢波睡眠。内侧前区的神经元，特别是腹外侧前区（VLPO）和内侧前区（MNPO），通过 GABA 和加那林向促进警觉的区域发送抑制信号来促进睡眠。NREM 和 REM 阶段是这些神经元放电最活跃的阶段。VLPO 的损伤会改变正常的睡眠结构并损害睡眠，这是众所周知的。

睡眠/觉醒调节中的神经调节剂

血清素、谷氨酸、GABA、促甲状腺激素、组胺、乙酰胆碱（ACh）、多巴胺和去甲肾上腺素（NE）的主要功能已知是促进清醒。蓝斑（LC）是含有表达 NE 的神经元的主要结构，而 TMN 合成组胺。被称为orexin的下丘脑神经肽，在维持清醒状态方面至关重要。Hcrt 基因控制促甲状腺激素及其前体的产生。包括早期 B 细胞因子 2（ebf2）在内的多种转录因子也影响这一过程。除了在调节食物摄入和能量消耗方面发挥许多其他重要的生理作用外，促甲状腺激素还与发作性睡病的病理生理学有关。然而，它们也可能产生不利影响，例如通过增加非 REM 睡眠量来减缓疾病后的恢复过程。在警觉期和活跃期（黑暗期）的多巴胺水平高于慢波睡眠期和休息期（光照期）。谷氨酸是分布最广泛的神经递质，约占中枢神经系统兴奋性影响的 75%。除了丘脑（NREM 睡眠期间谷氨酸水平较高）外，在清醒和 REM 睡眠状态下，多个大脑区域的谷氨酸水平最高。GABA 作为主要的抑制性神经递质，其作用取决于其位置以及与其他神经递质（如胆碱能和肾上腺素能系统）的复杂相互作用，它可以促进睡眠和清醒。

腺苷、多种细胞因子和黑色素浓缩激素是被称为“催眠剂”的神经介质的例子。许多复杂的睡眠调节剂之间的相互作用在阿尔茨海默病和帕金森病等各种神经系统疾病中被破坏。例如，体外研究发现 Tau 和淀粉样 β 蛋白影响orexin A 和腺苷 A1 受体的表达。这一发现可能有助于理解阿尔茨海默病的特定睡眠障碍的病理生理学。

理解神经介质的主要功能对于临床实践至关重要，因为不同的药物可以通过调节神经介质的作用来改变睡眠、清醒或昼夜节律。例如，左旋多巴和金刚烷胺通过增强多巴胺能活性引起睡眠障碍，而抗帕金森病药物如多巴胺激动剂通过降低 DA2 受体信号传导而损害清醒。

觉醒和睡眠的神经生物学：提出的机制和模型

清醒

如前所述，上行唤醒系统包括组胺、乙酰胆碱、血清素、去甲肾上腺素和orexin等神经递质，它们都参与启动和维持清醒状态。从侧下丘脑发出的两条关键通路保证了唤醒：i) 启动清醒并稳定睡眠与清醒之间的过渡，orexin 神经元刺激 LC、TMN 和背侧缝核（DnR）中的神经元；ii) 黑色素浓缩激素（MCH）具有类似的投射，负责 REM 睡眠期间的唤醒。

睡眠

正常人类睡眠周期在清醒状态被抑制后，NREM 和 REM 睡眠会交替出现。脑电图（EEG）分期模式具有每个阶段的特征，但阶段之间过渡时大脑活动的改变在 EEG 记录可见之前很久就出现了。上升唤醒系统被 VLPO 通过 GABA 和加那林神经介导抑制。VLPO 由两组神经元组成：一组核心神经元主要投射到 TMN，一组弥散神经元连接到 LC、DnR 和中缝核。

NREM 睡眠

下丘脑的 VLPO 和 MNPO 区域是大脑 NREM 睡眠的主要来源。这些区域的神经元在 NREM 睡眠期间放电更优先，而在清醒期间基本处于休眠状态。侧下丘脑和 BF 的某些区域是其他诱导 NREM 睡眠的大脑区域，它们通过 GABA 神经调节。这就是“开关模型”的解释。VLPO 抑制侧下丘脑的orexin能神经元，并通过 GABA 和加那林向单胺能唤醒系统（TNM 的组胺能神经元、脚桥被盖核的胆碱能神经元、LC 和 DnR 的单胺能连接）发送抑制信号。在 NREM 睡眠期间，唤醒系统向腹侧叶投射（VLPO）发送相互抑制信号，其放电率很低。清醒期间发生的事件则相反。由于 VLPO 缺乏 orexin 受体，orexin能神经元充当此开关模型的稳定器，并间接抑制它。

REM 睡眠

有几种理论被提出用于解释 REM 睡眠。一种理论（相互作用模型）认为，网状桥脑形成（PRF）接收来自背外侧被盖核和脚桥被盖核（LDT/PPT）的胆碱能兴奋性投射，这就是它们促进睡眠的原因。靠近 LC 的神经元（腹侧核旁核 alpha，有时称为亚背侧核-SLD）产生 REM 睡眠阶段特有的肌张力减退。在 REM 睡眠期间，这些神经元以及它们之间的连接对于降低肌肉张力至关重要。腹内侧延髓接受来自腹内侧延髓的抑制性输入。周期性地，会出现短暂的肌肉张力峰值，或“抽搐”，伴有快速眼动，并打破肌张力减退。在运动系统激活期间，运动神经元的谷氨酸能兴奋性输出是这些阵发性肌肉抽搐的原因。

睡眠的昼夜节律和稳态控制

一个结合了两个独立过程的模型——代表睡眠倾向在 24 小时内波动的过程 C，以及与睡眠稳态控制相关的过程 S——定义了睡眠-觉醒的昼夜节律。一些生物标志物，包括腺苷、前列腺素、细胞因子、脑源性神经营养因子和表皮生长因子，已被发现与过程 S 相关，该过程的特征是在警觉期间增加，在睡眠期间减少。清醒时间越长，睡眠需求增加得越多。清醒状态的开始发生在“过程 S”或睡眠驱动强度最低时，当它达到最大阈值时则鼓励睡眠。从这个意义上说，NREM 睡眠被认为是过程 S 的主要指标。

根据经典理论，REM 睡眠的需求——在 NREM 睡眠期间积累的 REM 睡眠倾向——导致 REM 阶段开始。这种解释了 REM/NREM 变化的稳态控制。几乎任何具有固有基因驱动的分子时钟或振荡器的细胞都可以产生内部昼夜节律，但视交叉上核组织和同步所有这些外周时钟。唯一被证明直接接收来自视网膜的光信号的振荡器是 SCN，这使得它能够将环境线索与内部时钟定时同步。

在哺乳动物中，两个转录/翻译反馈回路（TTFL）负责内部分子基础，保证细胞行为和生理变化在一天的过程中发生。这些回路涉及两个激活基因（CLOCK 和 BMAL1）以及两个抑制基因（PER 和 CRY）等基因。SCN 神经元在我们清醒和 REM 阶段时活动更强，在睡眠和 NREM 阶段时活动较弱。SCN 起搏器整合了多种外部输入，包括光信号（外部光照）和非光信号（例如休息时间、运动活动、食物摄入或代谢活动），以产生睡眠和清醒之间的节律性转变。控制睡眠和唤醒周期、食物和禁食模式以及昼夜节律的机制是相互关联的，并共同有助于维持生理能量平衡。因此，SCN 和外周需要连接以维持昼夜节律的同步性。SCN 和外周组织收集与进食、运动和休息/活动相关的行为线索。通过代谢、激素和自主神经通路，外周也会影响 SCN 和行为系统。中枢起搏器解释和调节所有这些信号，无论是行为信号还是外周信号。

松果体褪黑素分泌的昼夜节律也由 SCN 调控。从这个意义上说，SCN 在夜间产生谷氨酸能刺激作用，并在（主观）白天通过（GABA 能神经元）抑制褪黑素的分泌。

根据新的研究提案，穿孔素，即能够形成单层通道的糖蛋白，被认为对睡眠的调节起作用。通过控制 ATP 的释放，ATP 与腺苷和其他催眠细胞因子相互作用，并通过其血管舒张作用控制脑血流量，穿孔素-1（Panx1）半通道可能会影响睡眠稳态。除了 SCN 之外，最近的研究表明，侧缰核是另一个可能表达固有昼夜节律特征的振荡器。它可能是一个扩展的昼夜节律系统的一部分，并接收来自 SCN 的投射以及来自视网膜的多突触输入。

结论

睡眠的生理活动被认为是一种恢复性行为状态，需要各种生物和化学结构完美协调才能正确生成和维持。各种假说和已证明的模型通过描述神经介质、大脑区域和整个有机体之间的各种相互作用，部分解释了睡眠-觉醒调节的复杂机制。仍然有许多悬而未决的问题。从这个意义上说，需要进一步的研究来全面理解睡眠的复杂神经学。