亨廷顿舞蹈病

亨廷顿病（HD），俗称亨廷顿舞蹈病，是一种主要遗传的神经退行性疾病。轻微的情绪问题或精神/精神能力问题通常是最初的迹象。其结果通常是普遍缺乏协调性，步态不稳。此外，基底神经节的疾病还会引起舞蹈病，这是一种多动症。随着疾病的进展，与舞蹈病相关的、不协调的、无法控制的身体运动变得越来越明显。身体技能最终会退化，以至于难以保持协调和失去言语能力。精神能力通常会退化为痴呆、忧郁、冷漠和冲动。具体症状因人而异。症状可能在任何年龄出现，但通常在 30 到 50 岁之间。每一代人可能会看到病情进展更快。青少年型 HD 约占 20 岁之前发病的病例的 8%，通常表现为帕金森病的缓慢运动症状，而不是舞蹈病。

通常，HD 是由患病的父母通过亨廷顿基因 (HTT) 突变遗传的。然而，高达 10% 的病例可能是由新的突变引起的。亨廷顿基因提供亨廷顿蛋白 (Htt) 的遗传密码。当编码亨廷顿蛋白的基因中的胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤（有时称为三核苷酸重复扩增）的 CAG 重复扩增时，会产生异常突变蛋白 (mHtt)。这种蛋白最终会以各种可能的方式破坏脑细胞。基因检测可以在任何时候诊断出疾病，无论症状是否明显。这一事实带来了一些伦理问题，例如一个人被认为足够成熟以选择检测的年龄、父母是否有权让他们的孩子接受检测，以及如何处理检测结果的保密性和披露。

HD 的最后阶段需要全天候护理，目前没有公认的治疗方法。有些治疗可以减轻症状，而另一些则可以提高生活质量。替苯那嗪在治疗运动障碍方面有最好的记录。约有 4 到 15 名欧洲血统的人受到 HD 的影响。它在日本人民中不常见，但其在非洲的普遍程度尚不清楚。这种疾病对男性和女性的影响相同。尽管致命的吸入性肺炎通常被认为是该病的最终死因，但肺炎、心脏病和跌倒造成的身体损伤等并发症会缩短预期寿命。在大约 9% 的死亡中，自杀是原因。死亡通常发生在疾病首次发现后 15 到 20 年。

美国医生查尔斯·奥斯卡·沃特斯在 1841 年对该疾病的描述被认为是首次描述。美国医生乔治·亨廷顿在 1872 年更详细地描述了该疾病。由遗传病基金会领导的国际合作在 1993 年发现了其遗传基础。为了鼓励研究、帮助患者及其家人并提高公众意识，研究和支持组织在 20 世纪 60 年代后期开始出现。必须确定疾病的精确原因，并改进动物模型；必须测试症状治疗或减缓疾病进展的治疗方法，并且必须研究旨在替代丢失或受损神经元的干细胞疗法等程序。

体征和症状

亨廷顿病表现为运动、认知和精神症状的三联征，最常出现在 30 至 50 岁之间，但也可能在任何年龄开始。当它早期发作时，被称为青少年型亨廷顿病。50% 的情况下，心理症状首先出现。人们常提到其演变的早期、中期和晚期阶段，以及更早的前驱期。早期的性格变化、认知和运动能力困难、不耐烦和情绪波动都可能不被识别，并且经常出现在运动症状之前。几乎所有 HD 患者最终都会表现出相似的身体症状，但认知和行为症状的发作、病程和严重程度存在显著的个体差异。

最独特的早期身体迹象是称为舞蹈病的不自主、不可预测和不受控制的动作。许多人的本能动作没有被注意到，或者被这些动作所阻碍。舞蹈病可能最初表现为全身不安、开始但未完成的非自愿短暂动作、缺乏协调性或缓慢的眼跳运动。这些微妙的运动缺陷通常在更明显的运动功能障碍症状出现之前至少三年出现。随着疾病恶化，症状变得更加明显，包括僵硬、扭曲动作和异常姿势。这些迹象表明大脑中负责运动的系统存在问题。精神运动过程的进行性损伤会影响任何需要肌肉控制的运动。肌张力障碍是指肌肉控制受到影响，例如僵硬或肌肉挛缩。肌张力障碍是一种神经性运动障碍，会导致扭曲或重复的动作，可能类似于震颤。常见的副作用包括身体颤抖、异常面部表情以及说话、进食和吞咽困难。其他症状包括体重减轻和睡眠困难。进食问题可能导致营养不良，这通常会导致体重减轻。在亨廷顿病患者中，体重减轻很常见，并随着时间的推移而恶化。青少年型 HD 中，运动迟缓、僵硬、震颤和癫痫发作的威斯特伐利亚变异更为普遍。青少年型 HD 通常进展更快，认知障碍更严重。

认知能力逐渐下降并最终发展为痴呆。计划、认知灵活性、抽象思维、规则学习、适当活动的启动以及不适当行为的抑制等执行过程受到特别影响。各种认知障碍可能导致难以集中注意力、缺乏灵活性、冲动、对自己行为和技能的认识不足，以及学习或处理新信息困难。随着疾病恶化，记忆问题通常开始显现。报告的记忆问题范围从短期到长期，包括工作记忆、程序记忆和情景记忆（对自己生活的记忆）的缺陷。

据报道，神经精神症状包括焦虑、绝望、缺乏情感表达、自我中心、敌意和强迫行为，这可能导致或加剧包括饮酒、赌博和性欲亢进在内的成瘾。躁郁症、躁狂症、失眠和强迫症是一些更常见的精神疾病。还注意到一些人难以识别他人的不愉快面部表情。研究表明这些症状的发生率差异很大，精神疾病的终生患病率估计在 33% 到 76% 之间。这些症状是许多患病者及其家人最令人不安的疾病部分之一，经常干扰日常生活，也是住院的一个因素。HD 的早期行为改变导致自杀风险更高。人们通常对自己舞蹈病、认知和情感缺陷的意识减弱。

在大脑之外，突变亨廷顿蛋白分布在全身，其表达直接导致外周器官异常。这些异常包括睾丸萎缩、体重减轻、骨质疏松、葡萄糖耐受性降低、心力衰竭、肌肉萎缩和睾丸衰竭。

亨廷顿病的遗传学

每个人都有两份亨廷顿基因（HTT），它产生亨廷顿蛋白（Htt）。HTT 也被称为 HD 基因和 IT15 基因（有趣的转录本 15）。三核苷酸重复扩增是该基因的一部分，它由在不同人之间长度不同且可能跨代改变长度的小重复序列组成。如果重复序列存在于健康基因中，动态突变可能会增加重复次数，从而导致基因缺陷。当该重复部分的长度超过一定阈值时，就会产生突变亨廷顿蛋白（mHtt）。这些蛋白质的不同表现方式导致病理变化，从而产生疾病症状。该疾病是由任一人 HTT 等位基因中的突变引起的，并且是遗传显性的，几乎完全外显。基因重复部分的长度决定了遗传，而不是性别。因此，受影响父母的性别可能会影响病情严重程度。

基因突变

亨廷顿病是多种三核苷酸重复疾病之一，由基因中过长的重复片段引起。HTT 基因位于 4p16.3，即 4 号染色体的短臂上。HTT 在不同点具有三核苷酸重复序列，将胞嘧啶、腺嘌呤和鸟嘌呤 (CAG) 三个 DNA 碱基分组。由代表氨基酸谷氨酰胺的三字母遗传密码 (密码子) CAG 组成的一个序列，产生一条谷氨酰胺链，称为聚谷氨酰胺束（或 polyQ 束），以及基因中被称为 polyQ 区域的重复片段。

人们通常在 polyQ 区域中含有少于 36 个重复的谷氨酰胺，这会导致产生胞质蛋白亨廷顿。然而，产生具有不同特性的蛋白质是由 36 个或更多谷氨酰胺的序列触发的。在这种改变后的版本（称为突变亨廷顿蛋白 (mHtt)）的影响下，某些神经元退化得更快。大脑的不同部分依赖于不同数量的不同类型的神经元，因此它们受到不同程度的影响。CAG 重复次数解释了症状发作年龄差异的约 60%，这通常与该过程改变的程度有关。其余的差异是由环境因素和影响 HD 潜在过程的其他基因引起的。在 36 到 39 个重复序列后，会产生一种外显率降低的疾病类型，其发病时间明显较晚，症状发展也更缓慢。有时，发病时间如此之晚，以至于症状没有被注意到。青少年型 HD 是一种 HD 类型，可能在 20 岁之前出现，重复次数非常高（超过 60 个）。青少年型 HD 的威斯特伐利亚变异通常以僵硬、震颤和运动迟缓为特征。约 7% 的 HD 携带者属于此类。

继承

亨廷顿病以常染色体显性方式遗传，这意味着受影响的人通常从受影响的父母那里获得一个突变等位基因（具有扩增的三核苷酸重复的基因）的拷贝。由于突变的高外显率，那些具有突变基因拷贝的人将患上这种疾病。在这种遗传模式下，每个受影响的孩子的后代都有 50% 的机会获得突变等位基因并发展成这种疾病。这种概率与性别无关。X 或 Y 染色体上的性状被称为性别依赖性或性连锁基因。

三核苷酸 CAG 重复序列数量超过 28 个时，其复制不稳定性会随着每次额外的重复而恶化。与精确复制三核苷酸重复序列不同，这通常会导致代际之间额外的扩增（动态突变）。一个未受影响的父母，如果其重复序列数量为“中间”（28-35）或“外显率降低”（36-40），则可能会传递一个重复序列数量增加的基因拷贝，从而导致完全外显的 HD。这就是导致重复序列数量在连续几代之间发生变化的原因。遗传预期是指由于重复序列增加而导致后代疾病发病年龄提前和疾病严重程度增加的术语。精子发生期间的不稳定性水平高于卵子发生期间；父系遗传的等位基因比母系遗传的等位基因有更大的延长可能性。在极少数情况下，亨廷顿病是由新突变引起的，即父母双方的 CAG 重复序列均不超过 36 个。

当父母双方各有两个扩增的 HD 基因拷贝时，概率上升到 75%，而当父母双方都有扩增的 HD 基因拷贝时（这非常罕见），概率上升到 100%。极少数人同时拥有两个受影响的基因。HD 曾被认为是唯一一种拥有第二个突变基因不会改变症状或进展的疾病，但后来表明情况并非总是如此，并且可能影响表型和进展速度。

机制

亨廷顿蛋白具有多种功能，并与 100 多种不同的蛋白质相互作用。尽管对改变的蛋白质（mHtt）的行为尚不完全了解，但它对多种细胞类型，尤其是脑细胞有害。随着疾病的进展，其他脑部区域，如大脑皮层，也会受到损害。皮层下基底神经节，首先是纹状体，表现出最早的损害。早期症状，例如对运动、情感和高级认知功能的控制，是由纹状体及其与皮层活动的连接引起的。此外，HD 还改变了 DNA 甲基化。

亨廷顿功能

所有细胞都表达 Htt，但大脑和睾丸的水平最高，而肝脏、心脏和肺的表达水平较低。尽管其确切作用尚不清楚，但它确实与参与细胞内运输、细胞信号传导和转录的蛋白质相互作用。Htt 在表现出 HD 的转基因动物中具有多种用途。由于其缺失与这些物种的胚胎死亡有关，因此 Htt 对胚胎发育至关重要。突变基因被认为通过破坏泛素-蛋白酶系统来激活 caspase，这是一种参与细胞凋亡催化的酶。

此外，它还控制脑源性神经营养因子的合成。这种蛋白质保护神经元，调节它们在神经发生过程中的生长，并作为抗凋亡剂来阻止程序性细胞死亡。Htt 还调节神经元基因转录，并有助于突触囊泡转运和突触传递。当 Htt 的表达降低时，随后的特征更像存在 mHtt 时所见的特征，但当 Htt 的表达升高时，脑细胞存活率提高，mHtt 的作用减弱。因此，据信这种疾病不是由 Htt 产生不足引起的，而是由体内 mHtt 的毒性功能获得引起的。

细胞变化

mHtt 的毒性作用可能通过各种细胞变化产生 HD 病理。该蛋白质更有可能裂解成更短的片段，其突变（聚谷氨酰胺扩增）版本中含有聚谷氨酰胺扩增。这些蛋白质片段容易错误折叠和聚集。结果，产生纤维状聚集体，由非天然聚谷氨酰胺链通过来自各种蛋白质的氢键连接组成。这些聚集体与其他蛋白质沉积疾病具有相似的交叉β淀粉样蛋白几何结构。随着时间的推移，聚集体在细胞内积聚形成包涵体，最终破坏神经功能。已发现包涵体存在于细胞核和细胞质中。包涵体在脑细胞中的形成是最初的病理变化之一。虽然一些研究表明包涵体可能对细胞有毒，但另一些研究表明它们可能作为细胞的保护防御机制而出现。

研究表明，mHtt 可能通过多种不同途径杀死细胞。这些途径包括对伴侣蛋白的影响（伴侣蛋白有助于折叠蛋白质并去除错误折叠的蛋白质）、与胱天蛋白酶的相互作用（胱天蛋白酶参与细胞的去除）、谷氨酰胺对神经细胞的毒性作用、细胞产生能量能力的降低以及对基因表达的影响。

已发现突变亨廷顿蛋白对线粒体功能障碍至关重要。线粒体电子传递功能障碍可能导致在更大的氧化应激下释放活性氧。

已知高浓度的谷氨酰胺具有兴奋性毒性，并可能损害各种细胞结构。亨廷顿病没有过量的谷氨酰胺水平，但改变的亨廷顿蛋白与神经元中的许多其他蛋白质相互作用，增加了对谷氨酰胺的敏感性。据信，正常量的谷氨酰胺将对增加的敏感性产生兴奋性毒性作用。

宏观变化

皮层下基底神经节中的背侧纹状体最初是受损最严重的脑部区域，皮层受累横向扩散到大脑的所有部分。黑质和皮层第 3、5、6 层是受影响的其他基底神经节。海马体、小脑浦肯野细胞、下丘脑外侧结节核和丘脑的某些部分也明显受累。这些区域的大小随着细胞的丢失而减小，这取决于它们的结构和它们包含的神经元类型。中间神经元和投射到内侧苍白球的棘状细胞受影响较小，但纹状体中型棘状神经元更易受损，特别是那些投射到内侧苍白球的神经元。此外，HD 导致大脑中星形胶质细胞异常增多和称为小胶质细胞的免疫细胞激活。

运动和行为的调节主要依赖于基底神经节。尽管有假说认为它们是运动回路和认知执行系统的一部分，但其确切作用尚不清楚。通常，基底神经节会阻碍几个产生某些运动的回路。基底神经节从大脑皮层接收信号，释放抑制以启动特定运动。基底神经节的损伤可能导致抑制的不可预测和不受控制的释放或恢复，从而导致不适的运动启动、无意的运动启动或在预期结束之前或之后停止运动。与 HD 相关的舞蹈病和运动障碍以不可预测的运动为特征，是由该区域的累积损伤引起的。患有基底神经节疾病的人总是会出现吞咽困难或语言和吞咽食物和液体能力下降，因为他们无法停止运动。