遗传与肥胖的相关性

人类生理、发育和适应的各个方面都受到基因的影响。肥胖也是如此。然而，关于导致肥胖的具体基因或所谓的“基因-环境相互作用”的范围，以及我们遗传特征和生活经历之间存在的复杂关系，我们知之甚少。

肥胖是21世纪富裕和贫穷、受教育和未受教育、西方化和非西方化文明都面临的健康问题。然而，脂肪含量存在个体差异，有些人天生比其他人更容易携带稍高的脂肪。有证据表明，我们对肥胖易感性的这种多样性包含遗传因素，根据对大群体、人类连锁研究、双胞胎研究和动物模型的关联研究数据。然而，普遍认为导致常见肥胖风险的是多基因（polygenic），而不是由单个基因控制。

全基因组关联研究对成千上万人的整个 DNA 组进行搜索，寻找数十万个基因标记，以识别可能与特定疾病相关的基因变异。这些研究可用于识别与肥胖等常见、复杂疾病相关的基因变异。编码基因的 DNA 的一个微小区域的突变，通常会改变该基因的功能。这些微小的 DNA 差异，也称为“基因变异”或“单核苷酸多态性”（SNPs），通常与疾病风险增加相关。

全球肥胖流行病影响着儿童和成人。大约一半的儿童肥胖会持续到成年，这种情况被称为“跟踪”。世界卫生组织的最新统计数据显示，五岁以下儿童中，超重和肥胖的儿童近 3900 万。

该国三分之一的美国成年人肥胖，根据 2017-2018 年的数据，疾病控制与预防中心估计 19.3% 的儿童肥胖。据一些流行病学家称，到 2030 年，全球 20% 的人将肥胖，其定义是成年人身体质量指数（BMI）超过 30 公斤/平方米，或 2 至 18 岁儿童的 BMI ≥ 按年龄和性别划分的第 95 百分位数。肥胖是一种多因素疾病，是遗传和环境复杂相互作用的结果。

人类基因组计划的目标是在 1990 年至 2003 年之间绘制人类基因组图谱。自 2007 年以来，一直进行全基因组关联研究（GWAS），以帮助将基因变异与疾病联系起来。目前已有 250 个基因与肥胖相关。其中最显著且对肥胖表型风险负有最高责任的是 16 号染色体上的 FTO 基因。

推进 GWAS 研究的团队称为“人体测量性状遗传学研究联盟”。然而，肥胖的遗传性不能完全由基因改变来解释。为了更好地理解肥胖的遗传，提出了表观遗传学的概念。表观遗传学的定义最早由 Waddington 在 20 世纪 40 年代提出，并由 Holiday 在 1990 年进一步发展。然而，“表观遗传学”这个我们今天所知的术语起源于 Riggs 等人 1996 年的工作。表观遗传学被称为“在 DNA 序列没有改变的情况下，研究基因表达中可由丝分裂遗传的改变”。表观遗传标记会改变每个基因的读取方式，从而产生独特的表型。这为环境因素如何显著影响基因表达提供了更清晰的解释。

自 2013 年开始的表观基因组关联研究（EWAS）旨在绘制表观基因组图谱，并理解不同组织中发现的各种基因表达。GWAS 和 EWAS 开启了遗传学和肥胖研究的新纪元。

函数

遗传和表观遗传的改变会影响身体的代谢过程，控制大脑通路，并调节食欲中心，所有这些都会导致肥胖。这些改变因此会影响肥胖标志物，如胰岛素抵抗、血脂异常、炎症、高血压和异位脂肪沉积（尤其是在肝脏）。缺失、基因印记和易位等遗传机制会影响基因突变，并以常染色体显性或常染色体隐性方式遗传。另一方面，表观遗传的改变更为复杂，可以在任何时候发生，并可从一代传给下一代，从而导致肥胖。如遗传学家所发现的，胎儿的生长发育是表观遗传改变发生的重要时期之一。 影响这些表观遗传改变的因素包括：

1. 母亲的营养——无论是营养过剩还是营养不足——都会引起表观遗传改变，这些改变会影响胎儿并可能影响几代人。众所周知，宫内生长迟缓和母亲营养不足是导致胎儿胰岛素代谢长期改变的危险因素。虽然在子宫内这是一种生存适应机制，但在新生儿环境中，接触高营养环境会使这些儿童易患肥胖症和 2 型糖尿病。节俭表型假说，由 Hales 和 Barker 于 1992 年在《糖尿病学报》上首次提出，是一个广为人知的概念。该概念的新名称是“健康和疾病的发生发展起源假说”。
   进一步发展这一概念的人类研究包括中国饥荒研究、1944-1945 年荷兰饥荒受害者的荷兰饥荒冬天研究，以及冈比亚的 Kiang West 纵向人口研究，该研究关注在旱季和雨季出生的人群在 POMC 基因上的差异。相反，研究表明，母亲营养过剩，包括高纤维、低蛋白饮食，会导致胎儿肥胖。胎儿编程假说描述了母亲的饮食如何影响胎儿的健康。长期以来，流行病学家对印度和撒哈拉以南非洲等新兴国家肥胖症和 2 型糖尿病发病率的上升感到困惑。然而，现在已知胎儿编程假说解释了这些趋势的根源。
2. 表观遗传改变可能源于母亲接触有毒物质，如有机氯化物、多环芳烃、砷（可能导致妊娠期糖尿病和胎儿代谢综合征）以及香烟烟雾。例如，在每天吸烟超过 15 支的母亲中，观察到 GF11 基因发生改变。研究人员目前将这些物质称为“obesogens”或“内分泌干扰化学物质”。
3. 在小鼠模型中，饮食诱发的肥胖与母体应激有关。加拿大魁北克冰风暴研究表明，在风暴后处于丧亲之痛的孕妇所生的后代患 2 型糖尿病的风险增加。
4. 研究表明，产前糖尿病、年轻母亲的年龄以及低孕前体重与胎儿代谢紊乱和后来的儿童肥胖有关。
5. 在双胞胎研究中，产后环境中的营养改变和早期儿童营养与儿童肥胖和成年早期代谢异常有关。
6. 生命第一年甚至成年后使用抗生素会改变肠道菌群，这与肥胖和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）有关。微生物代谢产物可以重新编程基因组，改变基因表达谱，并改变表观遗传。
7. 与胎儿肥胖相关的表观遗传改变与母亲的营养——营养过剩、糖尿病前期以及低蛋白饮食——有关。“父源健康与疾病研究”正变得越来越受欢迎。
8. 表观遗传改变，如由 PPARGC1A 编码的 PGC1 alpha 的 DNA 甲基化，已与成人睡眠障碍、久坐不动的生活方式、高糖饮料、油炸食品、高饱和脂肪的摄入以及睡眠障碍有关。

用于实验室表观遗传学研究的哺乳动物包括绵羊、猪、小鼠、大鼠、猕猴和果蝇。人体表观遗传学研究中使用的组织包括外周血白细胞和 CD4+ T 细胞、脐带血、肝脏、胰腺、骨骼肌以及臀部和大腹部的皮下脂肪组织。

关注的问题

遗传性肥胖可分为两类：综合征性肥胖和单基因及多基因肥胖，后者属于非综合征性肥胖。

1. 综合征性肥胖

这也可以归类为多效性综合征，如 Bardet-Biedl 综合征、脆性 X 综合征、Cohen 综合征等，以及由染色体畸变引起的肥胖，如 Prader-Willi 综合征、WAGR 综合征、SIM1 综合征等。

在大多数情况下，Prader-Willi 关键区域（PWCR）导致 Prader-Willi 综合征（PWS）；在 20-30% 的病例中，母系单亲二体是罪魁祸首。由于母染色体上的 PWCR 通常具有基因印记，Prader-Willi 综合征是由于父源 PWCR 缺失所致。PWS 除了智力迟钝外，还表现为肥胖、面部畸形、肌张力低下、身材矮小和内分泌异常。它与儿童进食强迫和极端暴食有关。PWCR 中 NPAP1、MAGEL2、SNURF-SNRPN、MKRN3 和 NDN 基因的缺失导致下丘脑中前蛋白转化酶-1 的产量减少，这是导致肥胖的一个因素。

Bardet-Biedl 综合征（BBS）是一种常染色体隐性遗传疾病，在近亲结婚的家庭中更为常见。其特征是 BBS 体（纤毛的运动单位）功能障碍。不同类型的 BBS 与十六种不同的基因有关。学习障碍、阅读障碍、进行性视锥细胞营养不良、性腺功能减退、2 型糖尿病、情绪不稳、肾脏异常和多指等是患有该疾病的儿童所表现出的症状。导致综合征性肥胖的其他因素包括 5p13 微缺失综合征、16p11.2 缺失、与 GNAS 突变相关的 Albright 遗传性骨质发育不良、与 RAB23 突变相关的 Carpenter 综合征、与 VPS13B/COH1 突变相关的 Cohen 综合征、与 CREBBP 突变相关的 Rubinstein Tayabi 综合征、与 NTRK2 突变相关的 OBHD 综合征、与 EHMT1 突变相关的 Kleefstra 综合征等。

2. 单基因肥胖

可以区分两种类型的遗传性肥胖：常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传。通常由瘦素信号系统突变引起，该突变抑制促食欲途径并激活促食欲途径。要理解单基因肥胖的各种表现，必须了解瘦素信号系统的复杂运作。正常情况下，当瘦素作用于瘦素受体（LEPR）时，阿黑皮素原（POMC）和可卡因、苯丙胺类调节肽（CART）水平会升高。POMC 提高前蛋白转化酶 1/3 的水平，从而提高 α-黑素细胞刺激素（α-MSH）的产生。然后，α-MSH 与下丘脑黑皮质素 4 受体（MC4R）相互作用，导致饱腹感。

此外，瘦素通常会抑制神经肽 Y（NPY）-鹅肽（AgRP）-Y1R 促食欲通路。常染色体隐性遗传：具有常染色体隐性遗传的基因改变的例子包括 7 号染色体上的瘦素基因、1 号染色体上的瘦素受体、5 号染色体上的 PCSK 1 和 2 号染色体上的 POMC。

米他利普丁是治疗纯合子瘦素基因突变的疗法，这些突变通常在近亲结婚的家庭中发现。米他利普丁对治疗瘦素受体的移码、错义或无义突变无效。α-MSH 和促肾上腺皮质激素（ACTH）由 POMC 产生。POMC 突变患者会出现皮肤色素沉着过度和中枢性肾上腺功能不全。对于无义或失活的 POMC 突变患者，可以使用氢化可的松和类似物进行治疗。

常染色体显性遗传： 具有常染色体显性遗传模式的基因改变的例子包括 6 号染色体上的 MRAP2、2 号染色体上的 LPR2 和 16 号染色体上的 SH2B1。BDNF（位于 11 号染色体）、SIM1（位于 6 号染色体）和 NTRK2（位于 9 号染色体）基因的突变会导致严重的肥胖和认知障碍。这些突变导致参与下丘脑神经元分化的异常蛋白质。单基因肥胖最常见的原因是 MC4R 突变，在不同种族中的发病率从 0.5% 到 6% 不等，具有共显性遗传。由于 setmelanotide 的作用依赖于 MC4R 的正常下游信号，因此不能用于 MC4R 功能受损或丧失的情况。其他可能导致肥胖的基因异常包括 NPY、ghrelin 受体、MC3R 和 FTO 基因突变（导致成人和儿童肥胖最主要的基因突变）。

3. 多基因肥胖

多基因肥胖占遗传性肥胖病例的 60%。CYP27A1、TFAP2B、PARK2、IFNGR1、UCP2 和 UCP3（编码骨骼肌和棕色脂肪组织中的解偶联蛋白）、ADRB1-3（编码影响能量利用和脂肪分解的 β-肾上腺素受体）以及 SLC6A14（控制血清素合成的色氨酸可及性）的突变都可能导致多基因肥胖。

与肥胖相关的表观遗传改变

DNA 甲基化/去甲基化是基因组中最普遍的表观遗传改变机制。DNA 甲基转移酶 1（DNMT1）调节甲基化，而十-十一易位（TET）酶负责去甲基化。“差异甲基化区域”（DMRs）是基因组中 CpG 甲基化存在差异的区域。

通过甲基化和乙酰化改变组蛋白。五个关键的脂肪生成基因——Pref-1、c/EBP beta、C/EBP alpha、PPAR gamma 和 aP2——受组蛋白修饰的调节。

组蛋白变异体： 抑制脂肪生成的组蛋白 macroH2A1.2 可促进代谢健康和瘦体重。ATP 依赖性染色质重塑复合物的参与导致基因进一步的乙酰化、磷酸化或甲基化。微 RNA、长链非编码 RNA、piRNA 或 siRNA 的插入导致 RNA 的转录前和转录后修饰。

通过横断面和纵向研究，在 CPT1A、ABCG1 和 SREBF1 基因中发现了与 BMI 差异相关的血液中的差异甲基化位点。在血液白细胞中，脂肪和瘦个体之间存在 LY86 甲基化的差异。ADRB3 甲基化在血液中的含量随腰臀比的变化而波动。在 PGC1A、HIF3A、FTO、TCF7L2、FASN、CCRL2 和 ELOVL2 基因中也观察到 BMI 的显著差异。

在成人全血样本中，已研究了 CDH23、SMAD7、INSR、CPT1A、KLF13 和 RFTN1 基因中的差异甲基化与产前饥饿的关系。组蛋白 3 和 4 的乙酰化减少与胰岛素抵抗、胰岛功能衰竭和宫内生长迟缓有关。启动子 Scd1 的甲基化减少与高脂饮食母亲的脂肪组织增生有关。母体肥胖与多巴胺转运蛋白的低甲基化有关，这会促进儿童对脂肪和糖的渴望，以及发育中的大脑中 POMC 的高甲基化。在成年期，饮食引起的肠道菌群改变会导致表观遗传改变，如组蛋白去乙酰化以及 TLR 和 FFAR3 甲基化水平降低。由于基因在不同身体组织中表达方式不同，因此必须在组织中研究表观遗传改变。

临床意义

为了诊断遗传性肥胖，详细的病史采集和体格检查至关重要。详细的病史包括：药物史、心理社会史、家族史、食物和活动/运动史以及体重增加史。通过病史、体格检查和实验室检查，必须尽快排除甲状腺功能减退、生长激素缺乏、下丘脑肥胖和库欣病等内分泌肥胖原因。有时，体征（如 Prader-Willi 综合征或 Albright 遗传性骨质发育不良的体征）可用于明确诊断综合征性肥胖。在完成了全面的血细胞计数、全面的代谢检查、生长激素、促甲状腺激素和地塞米松抑制试验等基本实验室检查后，医生可以检查瘦素、胰岛素和胰岛素原水平。如果上述血液检查结果为阴性，可以进行基因检测。

这些基因检测在美国少数几家机构进行，费用昂贵。它们包括染色体微阵列、Sanger 测序、全基因组和全外显子组测序的下一代测序、用于寻找孟德尔遗传病家族聚集的连锁分析以及罕见变异关联研究。

米他利普丁和 setmelanotide 是食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗遗传性肥胖症患者的两种药物。其他药物，如 liraglutide、semaglutide、phentermine-topiramate 和 naltrexone-bupropion，被批准用于治疗遗传性肥胖症以及用于普通人群的减肥。

患有先天性全身性脂肪萎缩症（一种由瘦素基因异常引起的瘦素缺乏症）的患者使用 metreleptin（一种瘦素类似物）进行治疗。然而，瘦素受体或其他瘦素信号通路中存在突变的患者不符合使用 metreleptin 的条件。FDA 的风险评估和减轻策略（REMS）团队会监控该药物的使用。对于体重低于 40 公斤的患者，通常剂量为每公斤体重 0.06 毫克，每日一次；对于体重 40 公斤或以上的患者，通常剂量为每日 2.5 至 5 毫克。

setmelanotide 是一种 MC4R 激动剂，用于患有 Bardet-Biedl 综合征和 POMC、PCSK1 或 LEPR 基因遗传突变的肥胖个体。该药物的好处是直接作用于 MC4R 受体，从而避免了瘦素通路中可能发生改变的其他位点。通常，每日皮下注射 2 毫克。

FDA 未批准 beloranib（一种 MetAP2 抑制剂）或鼻腔催产素（两种曾用于 Prader-Willi 病的药物）。涉及袖状胃切除术、腹腔镜胃束带术和 Roux en Y 胃旁路术的减肥手术已被证明对遗传性肥胖患者有益。唯一例外的是，当减肥手术被认为无效，并且患者 MC4R 功能完全丧失时。

现在已广泛认识到，特定疗法可以改变身体的表观基因组，以帮助肥胖患者。以下是一些例子：

脂肪细胞衍生的外泌体 micro-RNA 的改变以及 HOXB1、PRKCZ、SLC38A10 和 SECTM1 基因差异甲基化区域的表观遗传改变与减肥手术有关。

RUNX1、NDNUFC2、THADA、MEF2A 和 PRKAA2 基因的 DNA 甲基化可能发生广泛改变，这是由于规律的运动。如 RYR1、TUBA3C 和 BDNF 基因所示，维持体重减轻的患者的 DNA 甲基化谱与瘦个体相似。

LEP（瘦素）和 ADIPOQ（脂联素）的 DNA 甲基化会因禁食而改变。

通过益生菌、益生元和粪便移植，患者可能从有益的表观遗传改变和肠道菌群恢复中获益。

其他问题

迄今为止进行的大多数全基因组关联研究的参与者都是欧洲血统。然而，非洲裔美国人和西班牙裔/拉丁裔占美国肥胖流行病患者的 47%。为了研究这些群体中与肥胖相关的特定基因型，成立了西班牙裔和拉丁裔联盟（HISLA）和非洲祖源人体测量学遗传学联盟（AAAGC）。为了研究与肥胖相关的特定基因变异，在“人口遗传学与流行病学图谱”（PAGE）项目中，对 54,000 名非洲裔美国人、西班牙裔/拉丁裔、东亚人、夏威夷原住民和美洲原住民进行了大规模基因分型。

特别是对于肥胖和代谢性疾病，遗传学和表观遗传学的未来看起来光明。精准医疗基于表观遗传学研究，该研究可以识别基因调控的特定靶点。由于表观遗传标记是可逆的，遗传学家和临床医生可以在患者及其后代遭受负面后果之前，建议进行饮食调整、运动、戒烟戒酒以及避免其他 obesogens。该领域的研究仍在进行中，尽管组蛋白去乙酰化酶在生活方式医学中的应用现已超出血液学/肿瘤学的范围。通过甲基化数量性状基因座（meQTL）研究正在推进表观遗传学研究。我们正通过最近的营养药理基因组学研究，更多地了解营养如何影响遗传学。

提高医疗团队的疗效

通过 GWAS 和 EWAS，我们现在知道遗传学和表观遗传学是导致肥胖的主要原因。识别、治疗和支持具有遗传易感性肥胖症的个体，需要一个由在各自专业领域经验丰富的医疗专家组成的敬业团队，并具备强大的团队合作技能。由于肥胖的原因直接与母亲的健康有关，产科医生、儿科医生、营养师、遗传学家和心理学家组成的团队可以帮助降低与母婴肥胖相关的风险因素。

儿童早期肥胖主要由儿科内分泌科医生诊断。另一方面，成人内分泌科医生擅长管理糖尿病和其他心血管代谢疾病，这些疾病是由遗传性表观基因组改变引起的。遗传性肥胖症主要通过药物、减肥手术和早期生活方式的改变进行治疗。