血脑屏障功能

血脑屏障 (BBB) 是一种高度选择性的半透膜，由内皮细胞组成，控制着循环系统和中枢神经系统之间溶质和化学物质的流动，以防止血液中有害或不需要的物质进入大脑。血脑屏障是由毛细血管壁的内皮细胞、包裹毛细血管的星形胶质细胞足突以及嵌入毛细血管基底膜的周细胞共同构成的。该系统除了促进葡萄糖和氨基酸等对大脑功能至关重要的不同营养物质、离子、有机阴离子和巨分子的选择性和主动转运外，还允许某些小分子的被动扩散。

血脑屏障允许疏水分子 (O2, CO2, 激素)、小极性分子以及亲水分子进入脑脊液。然而，它会阻止病原体、血液中的溶质以及大分子或亲水性分子进入。通过某些转运蛋白，屏障的细胞会主动地将代谢产物（如葡萄糖）转运过去。此外，屏障还可以阻止免疫细胞、抗体和信号分子进入中枢神经系统 (CNS)，从而保护大脑免受外周免疫过程的损害。

相比之下，脉络丛和脑室旁器官是两种参与大脑神经元回路中感觉和分泌整合的特殊大脑结构，它们拥有极易渗透的毛细血管。

结构与发育

血脑屏障是由脑毛细血管内皮细胞选择性紧密连接形成的，这些连接限制了溶质的流动。这些紧密连接由微小的跨膜蛋白成分组成，如闭锁蛋白、闭锁蛋白（如 Claudin-5）和连接粘附分子（如 JAM-A），它们在血脑界面上持续接触内皮细胞。另一个由支架蛋白（如紧密连接蛋白 1 (ZO1) 和相关蛋白）组成的蛋白质复合物，将每个紧密连接蛋白稳定在内皮细胞膜上。

血脑屏障 (BBB) 的内皮细胞比身体其他部位毛细血管的内皮细胞更能选择性地阻止化学物质从血液中流出。血脑屏障的内皮细胞被星形胶质细胞的延伸部分“限制性胶质”或星形胶质细胞足所包围，为这些细胞提供生化支持。血脑屏障 (BBB) 不能与非常相似的血-脑脊液屏障混淆，后者是由脉络丛的脉络膜细胞产生的，也不能与血-视网膜屏障混淆，后者属于此类屏障的整个类别。

并非人脑中的所有血管都具有血脑屏障的特性。例如，间脑顶部的松果体、脑室旁器官、第三和第四脑室顶以及松果体是几个例子。血脑屏障不会影响褪黑素，因为它由松果体“直接分泌到体循环中”。

血脑屏障在出生时就已具备功能。胚胎内皮中已存在一种名为 P-糖蛋白的转运蛋白。从出生起就存在选择性血脑屏障，这一点可以通过测量大脑对不同血液携带溶质的吸收情况来证明，结果显示新生儿内皮细胞的功能特性与成人相同。在小鼠发育过程中，Claudin-5 的致命缺失会导致大小选择性血脑屏障松弛。

历史

1898 年，Arthur Biedl 和 R. Kraus 在将低浓度“胆汁盐”注入动物血液时，注意到动物的行为没有受到影响。因此，理论上，它们没有成功进入大脑。

1900 年，在提出半透膜理论两年后，Max Lewandowsky 可能是第一个将这一概念称为“血脑屏障”的人。尽管“血脑屏障”一词通常归功于 Lewandowsky，但他的出版物中并未包含该词，因此关于谁创造了这个词存在很大的争议。Lina Stern 可能创造了这个词。这位俄罗斯科学家 Stern 的著作有法文和俄文版本。由于她的文章与英语科学家之间存在语言障碍，她可能不是这个词最广为人知的来源。

与此同时，细菌学家 Paul Ehrlich 正在研究染色技术，该技术使用化学染料在许多显微镜研究中显示出微小的生物特征。他注射到几种动物体内的染料会染色除大脑以外的所有器官。这些染料最著名的是苯胺染料，后来被广泛使用。Ehrlich 当时认为大脑没有吸收太多的染料，这可以解释为什么没有染色。

函数

血脑屏障可以有效地保护脑组织免受循环感染和其他潜在有害物质的侵害。因此，由血液引起的脑部感染非常罕见。一旦发生脑部感染，通常很难治愈。只有某些抗生素能够穿过血脑屏障，因为抗体太大而无法穿过。有时，需要将药物直接注入脑脊液中，才能穿过血-脑脊液屏障到达大脑。

脑室旁器官

“脑室旁器官”是指位于大脑第三或第四脑室旁的不同结构。它们以其广泛的毛细血管床和易渗透的内皮细胞为特征，这与血脑屏障中的细胞不同。脑室旁器官包括阔后区、 the subfornical organ, the vascular organ of the lamina terminalis, the median eminence, the pineal gland，以及三个垂体腺叶，它们都拥有极易渗透的毛细血管。

分泌性脑室旁器官（视上核、松果体、垂体腺叶）促进大脑信号向循环血液的转运，而感觉性脑室旁器官（阔后区、 the subfornical organ, the vascular organ of the lamina terminalis）则拥有易渗透的毛细血管，能够快速检测体循环血液中的信号。因此，脑室旁器官易渗透的毛细血管是神经内分泌活动的相互血液-大脑接触位点。

特殊渗透区域

特别是脑室旁器官，它们是血脑屏障“后方”的脑组织与对血液信号“开放”的区域之间的边界区域，包含特殊的混合毛细血管，其渗透性低于脑室旁器官的毛细血管，但比正常脑毛细血管更容易渗漏。这些区域位于视上核（下丘脑弓状核）和阔后区（孤束核，NTS）的边界。这些区域是血液冲动快速传输的通道，这些冲动被参与各种神经回路的大脑结构（如弓状核和 NTS）接收，然后转化为神经输出。宽阔的毛细血管周围空间增强了下丘脑弓状核和视上核共享的易渗透毛细血管区域，允许两种结构之间的溶质双向流动，表明视上核除了作为分泌器官外，可能还是一个感觉器官。

治疗研究

作为药物的靶点

血脑屏障由大脑的毛细血管内皮构成，阻碍了所有大分子神经治疗药物和 98% 以上的小分子药物进入大脑。克服将治疗药物输送到大脑特定区域的问题，是治疗大多数脑部疾病的一个根本障碍。血脑屏障通过阻碍许多潜在重要的诊断和治疗物质进入大脑，起到了神经保护作用。抗体和对诊断和治疗有用的治疗性化合物，如果不能充分穿过血脑屏障达到临床效果，则无效。在药物输送方面，能够自然穿过血脑屏障 (BBB) 的肽已被广泛研究，作为克服某些药物无法进入大脑的屏障的一种方法。

为了使药物到达大脑的特定区域，血脑屏障可能需要“后移”或“穿过”。可以通过渗透压扰乱血脑屏障，使用药理学药物如缓激肽，甚至针对高强度聚焦超声 (HIFU) 的暴露，以单位剂量将药物输送到大脑。

其他越过血脑屏障的策略包括利用内源性转运系统，如转铁蛋白或胰岛素的受体介导的转胞吞作用，葡萄糖和氨基酸转运体等载体介导的转运体，以及阻断 P-糖蛋白等主动外排转运体。一些研究表明，靶向血脑屏障转运体（如转铁蛋白受体）的载体，会滞留在毛细血管的大脑内皮细胞中，而不是被转运到血脑屏障和目标区域。

纳米颗粒

关于纳米技术在帮助药物穿过血脑屏障方面的能力，目前正在进行初步研究。对于脑肿瘤，血脑屏障并不总是完整的，毛细血管内皮细胞和相关的周细胞可能存在异常。在某些情况下，由于星形胶质细胞等其他因素，基于纳米颗粒的脑肿瘤治疗可能无效。通过脂质介导的被动扩散，分子量小于 400 道尔顿的脂溶性化合物可以轻松穿过血脑屏障。

损伤与疾病

阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、癫痫、缺血性中风和脑损伤的神经影像学研究表明，某些神经系统疾病以及肝功能衰竭等全身性疾病可能会破坏血脑屏障。大脑可能因葡萄糖转运下降和内皮退化等影响而出现代谢功能障碍。此外，血脑屏障可能对促炎物质的渗透性增加，这可能允许吞噬细胞和抗生素穿过屏障。