真核生物基因调控

人类基因组被认为包含大约 25,000 个基因，这与玉米的基因数量大致相同，约为普通果蝇的两倍。更令人惊讶的是，1.5% 的基因组，或约 25,000 个基因，是编码基因。那么，我们剩余 98.5% 的 DNA 究竟有什么作用呢？虽然关于这些额外序列的作用仍有许多未解之谜，但我们确实知道，它们包含了控制基因转录的复杂开启和关闭的精密指令。

RNA 聚合酶结合到基因的启动子以启动转录，这是原核生物和真核生物之间的基本相似之处。然而，多细胞真核生物通过更复杂、更精确的时间和空间调控基因表达来控制细胞分化。

原核生物的基因组比多细胞真核生物小得多，后者由许多具有更复杂序列的染色体组成。在许多动植物真核生物物种中都可以找到具有相同序列的基因。此外，尽管一个生物体中的所有二倍体、有核细胞都含有相同的 DNA 序列（但蛋白质不同），但它们却会产生外观、特征和功能截然不同的组织。那么，为什么这些生物体之间以及生物体内部会有如此大的差异呢？简单来说，我们在自然界中感知到的差异是由特定基因在特定细胞中开启和关闭的方式产生的。换句话说，特定的基因调控导致在不同细胞类型中产生不同的功能。

自然，高等真核生物会继续根据外部信号来调控它们的基因。然而，生物体内部指导发育的细胞之间的相互作用会产生更深层次的控制。具体来说，基因表达有两种控制层次。第一种调控转录的方式是调节可以从给定基因生成的 mRNA 的数量。第二层调控，即转录后机制，控制 mRNA 如何被翻译成蛋白质。在生成蛋白质后，翻译后修饰仍然可能影响其功能。

真核生物的表观遗传基因调控

人类基因组编码超过 20,000 个基因，23 对染色体中的每一对都包含数百个基因。为了适应细胞核的空间，DNA 被正确地包裹、折叠并压缩成染色体。此外，它的设置方式使得每种细胞类型都可以根据需要访问特定的区域。

DNA 链绕组蛋白的缠绕是组织或包装的第一阶段。组蛋白将 DNA 打包并排列成核小体复合物，核小体是结构单元，可以调控蛋白质如何访问特定的 DNA 区域。在电子显微镜下观察时，DNA 绕组蛋白形成核小体的过程类似于一串小珠子。这些珠子（组蛋白）可以沿着 DNA 链移动，改变分子的结构。

如果该基因要发生转录，围绕编码该基因的 DNA 区域的核小体可能会沿着 DNA 移动，以打开该特定染色体区域，并允许转录机器（RNA 聚合酶）开始转录。核小体迁移以打开染色体结构可能会暴露一段 DNA，但仅在非常仔细的观察下才能看到。

表观遗传调控是描述这种基因控制的一种术语。“表观遗传学”的意思是“在遗传学之外”。DNA 和组蛋白会暂时改变，而核苷酸序列保持不变。染色体的结构（开放或关闭）会根据需要进行改变，尽管这些改变只是暂时的（尽管它们通常会持续几轮细胞分裂）。基因的激活或失活取决于 DNA 和组蛋白的位置和修饰。

真核生物转录基因调控

与原核生物类似，真核生物中的 RNA 聚合酶结合到基因上游的序列以启动该基因的转录。与原核生物不同，真核生物的 RNA 聚合酶需要其他蛋白质，有时称为转录因子，来帮助启动转录。称为转录因子的蛋白质结合到启动子和其他序列等调控区域以调控转录。RNA 聚合酶本身无法在真核细胞中启动转录。为了吸引 RNA 聚合酶到转录位点，转录因子必须首先结合到启动子区域。

启动子和转录机器

一种称为增强子的 DNA 片段可促进转录。远端调控元件是组成每个增强子的小 DNA 序列。介导蛋白和转录因子与连接到远端调控元件的激活因子发生相互作用。两个不同的基因可以共享一个启动子，但具有不同的远端调控元件，从而实现差异化的基因表达。为了简化基因表达的控制，基因被组织起来。编码序列位于启动子区域的正前方。启动子的作用是结合调控转录起始的转录因子。

一些区域有助于增强或增加各种真核生物基因的转录。这些区域被称为增强子，它们只在有时才靠近它们所增强的基因。它们可能位于基因的编码区域、基因下游、基因上游或距离数千个核苷酸远的地方。增强子区域的位置或结合位点是转录因子结合位点。当 DNA 弯曲蛋白连接到它时，DNA 的形状会发生改变。这种形状变化使得连接到增强子的激活因子与 RNA 聚合酶以及结合到启动子区域的转录因子能够相互作用。

基因的结构方式使基因表达的调控变得容易。启动子区域位于编码序列的正上游。这个区域可能只有几个核苷酸长，也可能长达数百个核苷酸。更长的启动子为蛋白质提供了更大的结合表面。这还为转录过程提供了更多的控制权。启动子的大小在基因之间差异很大，取决于特定的基因。因此，每个基因的调控程度可能存在显著差异。启动子的作用是结合控制转录起始的转录因子。

一个远端上游的增强子和一个紧邻基因的启动子共同调控真核生物基因的表达。在 DNA 折叠自身后，增强子和启动子相互靠近；介导蛋白和转录因子位于增强子和启动子之间。远端调控元件是位于增强子内部的短 DNA 序列，它们结合激活因子，激活因子又结合连接到启动子的介导蛋白和转录因子。RNA 聚合酶结合该复合物，开始转录。不同基因上的增强子具有不同的远端调控元件，这使得转录能够得到差异化的调控。

一种促进转录的 DNA 序列称为增强子。远端调控元件是组成每个增强子的小 DNA 序列。转录因子和介导蛋白与连接到远端调控元件的激活因子进行通信。两个不同的基因共享一个启动子但具有独立的远端调控元件的可能性使得差异化基因表达成为可能。

TATA 盒位于启动子区域，在转录起始点之上。在这个盒子里，只有胸腺嘧啶和腺嘌呤二核苷酸，或 TATA 重复序列。RNA 聚合酶结合到转录起始复合物以实现转录。TATA 盒必须首先被转录因子 (TFIID) 结合，才能开始转录。TFIID 结合会吸引 TATA 盒，而 TATA 盒又吸引其他转录因子 TFIIB、TFIIE、TFIIF 和 TFIIH。组装好这个复合物后，RNA 聚合酶才能结合到上游序列。当它与转录因子结合时，RNA 聚合酶会被磷酸化。这导致转录起始复合物被激活，并且 RNA 聚合酶被正确地定位以开始转录。除了与转录因子和介导蛋白相互作用外，DNA 弯曲蛋白还将可能分散在基因组各处的增强子带到一起。

除了典型的转录因子外，其他转录因子也可以结合到启动子以控制基因转录。这些转录因子结合到一组特定基因的启动子上。它们被吸引到特定基因启动子上的特定序列，而不是结合到所有启动子复合物的通用转录因子。一个细胞有数百种转录因子，每一种都有一个独特的 DNA 序列基序可以结合。直接位于编码基因上游的启动子被称为顺式作用元件，因为转录因子结合它时，它位于同一条染色体上，紧邻该基因。转录因子结合位点是特定转录因子结合的区域。结果是，转录因子对环境线索做出反应，从而定位它们的结合位点并开始所需基因的转录。

增强子和转录

一些真核生物基因包含有助于增强或增加转录的序列。这些区域被称为增强子，它们只在有时才靠近它们所增强的基因。它们可能位于基因上游、基因内部的编码区域、基因下游，或距离基因数千个核苷酸远的地方。

增强子区域是转录因子结合的位置。DNA 弯曲蛋白结合，改变 DNA 的形状。这种形状的变化使得连接到增强子的激活因子与 RNA 聚合酶以及属于启动子区域的转录因子能够相互作用。DNA 是一个三维实体，尽管它通常被视为二维直线。一个核苷酸序列即使距离另一个序列数千个核苷酸远，也可能折叠起来并与特定的启动子相互作用。

真核细胞像原核细胞一样，有停止转录的方法。转录抑制剂可以附着在增强子或启动子区域并阻止转录。为了阻止激活转录因子的结合，抑制剂会像转录激活因子一样对环境线索做出反应。

基因表达的翻译后控制

RNA 被消化成成熟状态后，就可以开始翻译了。在 RNA 分子被翻译成蛋白质之前发生的加工过程称为转录后修饰。与转录和表观遗传加工阶段类似，加工的转录后阶段也可以被修饰以控制细胞中的基因表达。只有当 RNA 被加工、转运或翻译后，才能发生蛋白质合成。

RNA 剪接

真核细胞中的 RNA 转录本通常包含内含子，在翻译之前会被切除。RNA 的外显子负责编码蛋白质。在 RNA 分子被转录但尚未离开细胞核进行翻译之前，它会被加工，内含子通过剪接被去除。

RNA 稳定性控制

在 mRNA 离开细胞核之前，会添加两个保护性“帽”以防止链末端在移动过程中退化。mRNA 的 5' 端通常有一个称为 5' 帽的鸟苷三磷酸 (GTP) 分子。多聚 A 尾通常由一串腺嘌呤核苷酸组成，连接到 3' 端。一旦 RNA 被运送到细胞质，它在细胞质中停留的时间就可以被调控。每种 RNA 分子都有一个固定的寿命，并以预定的速率降解。该降解速率会影响细胞中的蛋白质含量。如果降解速率增加，翻译所需的时间将缩短，因为 RNA 在细胞质中停留的时间会变短。另一方面，如果降解速率降低，RNA 分子将在细胞质中停留更长时间，从而允许翻译更多的蛋白质。这种降解速率被称为 RNA 稳定性。如果 RNA 具有弹性，它将在细胞质中可见更长时间。

RNA 的稳定性会受到蛋白质结合的影响。RNA 结合蛋白，即 RBP，可以结合到蛋白质编码区域的直接上游或下游的 RNA 中。非翻译区，或 UTR，是 RNA 中未被翻译成蛋白质的部分。它们不是内含子，因为细胞核已经删除了它们。相反，这些是控制 mRNA 翻译、稳定性和定位的区域。5' UTR 是蛋白质编码区域之前的区域，而 3' UTR 是编码区域之后的区域。RBP 与这些区域的结合可能会根据结合的特定 RBP 来增加或减少 RNA 分子的稳定性。

RNA 稳定性和微 RNA

除了结合到 RNA 分子并调控（增加或减少）RNA 稳定性的 RBP 外，还有称为微 RNA 的其他元件可以附着到它上面。这些称为微 RNA 或 miRNA 的小 RNA 分子长度只有 21-24 个核苷酸。较长的 pre-miRNA 在细胞核中被转化为 miRNA。通过一种称为 dicer 的蛋白质，这些 pre-miRNA 被转化为成熟的 miRNA。成熟的 miRNA 识别特定序列并像转录因子和 RBP 一样结合到 RNA 上。然而，RNA 诱导的沉默复合物 (RISC)，一个核糖核蛋白复合物，也与 miRNA 一起工作。RISC 与 miRNA 相互作用以降解目标 mRNA。RNA 分子被 RISC 复合物和 miRNA 快速降解。