巴尔体与里昂假说

女性天生有两个X染色体。女性体细胞不参与有性生殖。根据里昂假说，两条X染色体中的一条会被失活。失活的X染色体被称为巴氏小体。

X染色体失活技术的功劳归于Mary F. Lyon。她是一位英国科学家。根据她的说法，女性的一条X染色体被去活化，这样就不会有不必要的信息传递给后代。这是因为男性只有一条X染色体，而女性的一条X染色体失活使得两者相等。这样，男性和女性X染色体的基因表达是相等的。

X染色体失活的原因是染色体中缺少常染色质（euchromatin）而存在异染色质（heterochromatin）。因此，失活的X染色体被压缩，无法被转录。失活的X染色体被压缩，在显微镜下看起来又黑又密。因此，这种致密的结构被称为巴氏小体。

性染色体

性染色体与普通染色体不同，因为它们的出现定义了一个生物体的特定性别。它们决定了一个人是男性还是女性。人类和其他动物的性染色体分别命名为X染色体和Y染色体。人类共有23对染色体。其中22对是常染色体，2条是性染色体。它们表示为X和Y。女性为XX，男性为XY。

X和Y染色体 - 成为男性或女性的道路

通往男性或女性的道路始于减数分裂，此时细胞分裂产生具有正常染色体数量一半的配子或性细胞。X染色体看起来像一个巨大的常染色体，有两个臂，一个长臂和一个短臂。Y染色体有一个长臂和一个极小的短臂。在减数分裂中，男性会产生含有X和Y染色体的独立配子。相比之下，女性只形成一种配子，含有X染色体。女性配子称为卵子，卵子只含有X染色体。男性配子称为精子，精子可以携带X或Y染色体。由携带X染色体的精子受精的卵子发育成女孩（XX），而由携带Y染色体的精子受精的卵子发育成男孩（XY）。

与通常具有相同基因相同等位基因（形式）的成对常染色体不同，成对的性染色体不具有相同的遗传物质。由于X染色体较大，它包含比Y染色体更多的基因。性连锁性状由仅位于X染色体上的基因控制。男性患隐性性连锁疾病（如血友病和红绿色盲）的几率远高于女性。这是因为男性在其X染色体上获得隐性基因，而缺乏可以抵消其作用的Y染色体等位基因。

女性要完全表现出任何表型，她们必须在两条X染色体上都遗传到隐性基因。如果女性在一对X染色体中的一条上遗传了负责性连锁疾病的隐性基因，她只会表现出该表型的限制性表现。这是因为女性中的一条X染色体失活，限制了基因的表达。这种失活发生在女性的每个体细胞中。这种失活的X染色体在细胞核中可见为一个微小的、深染的结构，称为巴氏小体。

当然，仅位于Y染色体上的基因的后果只在男性中表现出来。其中大部分基因被称为“男性决定因子”，它们对婴儿睾丸的发育是必需的。

有几种疾病与异常数量的性染色体有关。其中最常见的是特纳综合征和克氏综合征。

机制

拥有两条X染色体的人（如大多数人类女性）每个体细胞有一个巴氏小体，而拥有一条X染色体的人（如大多数人类男性）则没有。

X失活中心（Xic）位于着丝粒附近，启动哺乳动物X染色体失活。中心共有十二个基因。其中七个编码蛋白质，五个基因编码未翻译的RNA。只有Xist和Tsix这两个基因已知在X染色体失活过程中起作用。根据这些知识，我们可以说该中心在染色体失活和计数过程中起着重要作用。它确保失活是随机发生的，并且只在存在两条X染色体的情况下发生。在早期胚胎发育过程中添加一个额外的人工Xic会导致男性细胞中存在的单个X被失活。

Xist和Tsix基因的作用

Xist和Tsix的作用似乎是相互对抗的。未来失活的X染色体上Tsix表达的缺失会导致Xic附近Xist水平升高。同时，未来的活性X将维持Tsix水平，使Xist水平保持较低。这种变化允许Xist开始覆盖未来的失活染色体并从那里扩展。这种选择似乎在非随机失活中是固定的，而最近的研究表明母系遗传的基因可能是印记的。Xi频率的变化与年龄、怀孕、口服避孕药的使用、月经周期变化和癌症有关。

这被认为是选择机制，使得下游过程形成巴氏小体的紧密状态。负责的改变是特定的组蛋白修饰和直接DNA修饰。组蛋白修饰包括组蛋白H2A泛素化和组蛋白H3甲基化。直接DNA修饰包括CpG甲基化。巴氏小体的再激活在某些情况下也可见，主要是在乳腺癌患者中。根据一些科学研究，发现乳腺癌患者的巴氏小体患病率远低于健康人。结果表明，之前失活的X染色体发生了再激活。

里昂理论

六十年前，英国遗传学家Mary Frances Lyon（1925-2014）提出了一个概念，即女性性染色体以及普遍存在的雌性动物的性染色体会发生一种特殊的失活过程，将它们变成细胞嵌合体。这个想法被称为里昂化，并且已经得到现代的证实，从而导致了令人着迷的突破和发现。

里昂化

在20世纪50年代，对男性和女性染色体进行了许多研究。根据其中一项研究，人们发现男性的染色体结构非常典型。他们有一条从母亲那里继承来的正常大小的X染色体，另一条是从父亲那里继承来的一个非常小的染色体，称为Y染色体。在女性的情况下，没有发现这样的小染色体，两条染色体的大小与男性的X染色体相等。因此，人们发现女性含有两条X染色体，一条来自父亲，一条来自母亲。然后人们推断，女性拥有的X染色体基因数量是男性的两倍，考虑到X染色体包含一千多个基因，而Y染色体只有大约75个基因，这一点很重要。因此，出现了许多问题。主要问题是女性是否表达来自两条X染色体的基因，或者女性是否有某种补偿机制来控制两条X染色体上基因的双重表达。为了回答这些问题，里昂提出了性染色体理论。

里昂的性染色体理论

根据该理论，在女性体细胞中的两条X染色体中的一条在间期（基因传递时）会被某种方式失活。失活的染色体会经历一个称为异染色质化的过程，其中染色体被浓缩，并抑制转录。

另一方面，第二条X染色体和其他常染色体不会发生异染色质化；因此，它们被浓缩并进行转录。正是这些失活的X染色体成为了巴氏小体。

里昂的论断

1. 巴氏小体是女性细胞核中看到的深色小体，男性细胞中没有。由于X染色体失活或异染色质化，X染色体上的一组基因被失活，尽管女性有两条X染色体，但只有一条X染色体上的基因被表达。这样，异染色质化补偿了女性的双倍剂量，使其与只有一条X染色体的男性相等。
2. 其次，里昂声称失活发生在女性发育的早期阶段，受精后仅两个小时；在某些细胞中，从父亲那里继承的X染色体被失活，而在其他细胞中，则从母亲那里继承的X染色体被失活。
3. 第三，里昂声称，一旦胚胎细胞中的X染色体被失活，所有由此X染色体产生的细胞都将继承失活的X染色体。因此，所有由此特定细胞产生的细胞在成年身体中都会变得失活。这解释了为什么毛色有斑块的动物通常是雌性而不是雄性。这对于身上有黑橙色斑点的虎斑猫来说是真的。这些猫对于决定橙色和黑色颜色的X染色体连锁基因是杂合的。颜色斑块代表由失活了一个或两个X染色体的细胞形成的区域。这就是为什么在某些区域表达一种颜色等位基因（如橙色），而在其他区域表达另一种等位基因（如黑色）。

总之，根据里昂的假说，哺乳动物的雌性是嵌合体，因为它们细胞中包含来自一个或两个X染色体的基因。这个过程在男性中不会发生，因为它们只包含细胞中存在的来自一条X染色体和一条Y染色体的基因。

与里昂化相关的革命性遗传概念

当Mary Lyon首次提出她的X染色体假说时，许多人拒绝了她的工作。然而，随着时间的推移，她关于X染色体内部运作的概念被接受了。特别是，她提出的概念（其中一些正在进行中）的大部分研究都产生了坚实的遗传和细胞学数据来支持这一观点。一旦得到验证，它就成为许多发现的起点，其中一些与理论生物学相关，另一些则具有临床遗传学意义。

在Lyon首次研究该机制的三十年后，人们发现失活的X染色体调控女性的染色体X失活。与普遍看法相反，这不是因为某个蛋白质来自不同的染色体或同一个X染色体。

另一个显著的遗传机制与女性活性X染色体有关。具体来说，在该染色体中的Xist基因中会生成另一种RNA（与之前描述的RNA不同）。

然而，这发生在基因双螺旋的相反链上——并且方向与失活染色体中转录的方向相反——。这种RNA被称为Tsix，它是Xist的反向。它比Xist长得多，有40,000个碱基，它在活性X染色体中的合成抑制了具有失活功能的Xist RNA的合成。

这也是首次发现单个基因可以转录出两种不同的RNA：一种来自基因双螺旋的一个方向，另一种来自相反方向；并且其中一种RNA会干扰另一种RNA：如果Tsix阻碍Xist合成，那么它就是一种抗-Xist。

里昂化的临床意义

里昂化发生在女性和普遍的哺乳动物雌性发育过程中，可能具有治疗意义。这些包括；

• 女性患由X染色体基因突变引起的疾病的几率低于男性。原因在于女性有两个X染色体。
• 如果其中一条X染色体有任何缺陷基因，它可以用另一条X染色体上的正常基因来替代。这种情况在男性中是不可能的，因为他们只有一个X染色体。这发生在如血友病等疾病中，由于缺乏凝血因子而导致出血。这就是为什么血友病在男性中更危险，因为它是由X染色体上的基因突变引起的，而男性只有一个X染色体。
• 在女性的情况下，如果X染色体有突变且基因功能不正常，则可以通过另一条X染色体上的正常基因的功能来补偿。例如，在血友病的情况下，另一条染色体上的正常基因可以产生足够的凝血蛋白来避免出血。
  这个量足以防止他们出血，特别是当凝血因子由细胞产生并通过循环传播时，它们可以作用于整个身体。在这种情况下，即使一半的细胞产生凝血蛋白，并且只产生一半的正常凝血因子，这种情况也不会危及男性生命。

然而，在极少数情况下，拥有一个X染色体上有一个功能基因，而另一个X染色体上的基因是突变的，并不能保护女性免受疾病的侵害。例如，这发生在雷特氏综合征中，该综合征主要影响女性，其特征是严重的认知缺陷——一种严重的自闭症——并随着时间推移而恶化。该疾病是由X染色体上的一个基因突变引起的，该基因产生一种蛋白质。这种蛋白质在DNA的多个地方结合，并影响许多其他基因的表达。

这主要发生在脑部。当女性的两条X染色体都有突变，并且男性在其细胞中唯一的X染色体有突变时，该生物体就无法生存。另一方面，杂合生物体（一条X染色体突变，另一条X染色体正常）是完全可行的。在这种情况下，只有一半的患者脑细胞表达正常基因——那些失活了突变X的细胞。然而，另一半由于失活了正常基因的X，不产生这种蛋白质。神经细胞产生的蛋白质只有一半不足以使大脑正常工作。